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Atuação do ácido valproico ao nível estrutural e funcional da cromatina

Processo: 15/10356-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de maio de 2017 - 30 de abril de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Animal
Pesquisador responsável:Maria Luiza Silveira Mello
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisadores principais:Benedicto de Campos Vidal
Pesq. associados:Luciana Bolsoni Lourenço ; Maria Silvia Viccari Gatti ; Wirla Maria da Silva Cunha Tamashiro
Assunto(s):DNA  Expressão gênica  Cromatina  Histonas  Epigênese genética  Ácido valproico 

Resumo

A atuação do Ácido Valproico (VPA), droga inibidora de deacetilases de histonas, vem sendo investigada em diferentes modelos celulares e situações experimentais, e mesmo em aplicações clínicas, pela sua possibilidade em modular a expressão gênica. O VPA interfere em diferentes tipos de marcas epigenéticas por meio de mecanismos diversos que variam na dependência dos tipos celulares e de suas condições fisiológicas/patológicas. Os mecanismos através dos quais ocorre a atuação do VPA envolvem interferência na acetilação de histonas, com predominância na indução de acetilação de H3K9 e de H4K8, na demetilação do DNA e na metilação e/ou demetilação de histonas, e não se acham totalmente elucidados. A presente proposta visa trazer contribuição sobre como diferentes vias metabólicas de ação do VPA possam se expressar ao nível estrutural e funcional da cromatina em alguns tipos celulares. Serão abordadas as seguintes questões: 1. Quais alterações são promovidas pelo VPA ao nível de acetilação de H3K9/14 que tenham reflexo numa expressão gênica diferencial, em vias gênicas de interesse num modelo de célula hepática num ambiente hiperglicêmico? 2. Qual é o nível de metilação do DNA afetado pelo VPA em células nas quais já se conhece que a droga induza inibição de deacetilases de histonas, e promova acetilação de H3K9 e de H4K8 e remodelação cromatínica, e como esse fenômeno acontece (via passiva ou ativa)? 3. Qual mecanismo permite que o VPA induza descompactação de corpos heterocromáticos sem que acetilação de H3K9 e de H4K8 esteja envolvida? A metodologia de estudo envolverá ensaios de ChIP-seq e RNA-seq, imunoensaios, bioinformática, análise de imagem, citometria de fluxo, microscopia confocal, microcirurgia à laser e microespectroscopia no IR. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MELLO, MARIA LUIZA S.; VIDAL, BENEDICTO DE CAMPOS. The Feulgen reaction: A brief review and new perspectives. ACTA HISTOCHEMICA, v. 119, n. 6, p. 603-609, 2017. Citações Web of Science: 0.

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