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DNA mitocondrial: mecanismos de manutenção de sua estabilidade e impacto em doenças

Processo: 17/04372-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de setembro de 2017 - 31 de agosto de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Pesquisador responsável:Nadja Cristhina de Souza Pinto
Beneficiário:Nadja Cristhina de Souza Pinto
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesq. associados:Cláudia Ferreira da Rosa Sobreira ; Marcos Roberto Chiaratti ; Marcos Túlio de Oliveira ; Rodolfo Borges dos Reis
Auxílios(s) vinculado(s):17/25916-9 - Disfunções mitocondriais e danos ao DNA do oócito: implicações para a fertilidade, AV.EXT
17/22168-1 - EMU concedido no processo 2017/04372-0, equipamento "sistema de pRC digital e acessórios", AP.EMU
Bolsa(s) vinculada(s):18/04471-1 - Localização mitocondrial de componentes do complexo MRN em células de mamíferos, BP.IC
18/04443-8 - Papel da proteína TFAM na proteção do DNA mitocondrial contra lesões, BP.DD
Assunto(s):Neoplasias renais  Infertilidade feminina  Mutagênese  Reparação de DNA  DNA mitocondrial  Mitocôndrias 

Resumo

Mitocôndrias desempenham papeis fundamentais tanto no metabolismo energético quanto em sinalização em células eucarióticas. Essas organelas são responsáveis pela produção de ATP, e desempenham funções centrais na sinalização redox, homeostase de cálcio e sinalização apoptótica. Um aspecto particular da biologia mitocondrial é que essas organelas contêm um genoma próprio, independente do genoma nuclear. Em humanos, o genoma mitocondrial (mtDNA) contem 16.569 pares de bases e codifica 13 proteínas, 2 rRNAs e 22 tRNAs. A estabilidade do mtDNA é essencial para a integridade funcional da organela e da célula, e mutações nesse genoma estão associadas com várias doenças. No entanto, o genoma mitocondrial está exposto a vários agentes genotóxicos, incluindo espécies reativas de oxigênio geradas normalmente como subprodutos do transporte de elétrons durante a fosforilação oxidativa. De fato, o mtDNA acumula lesões de DNA em níveis maiores do que o genoma nuclear. Desta forma, o entendimento dos mecanismos envolvidos na manutenção da estabilidade genética e funcional do mtDNA é fundamental para a melhor compreensão de processos fisiológicos e/ou patológicos. Esse projeto é subdivido em 5 subprojetos que abordam desde aspectos moleculares dos mecanismos de manutenção da integridade do mtDNA até a relevância funcional desses em patologias humanas. Esses são: 1) estudo dos mecanismos moleculares de reparo de DNA em mitocôndrias de mamíferos; 2) estudo do papel de proteínas de replicação na estabilidade do mtDNA; 3) estudo do papel de Rad51 mitocondrial na linhagem germinativa feminina e na fertilidade; 4) estudo da heterogeneidade do mtDNA em carcinoma renal; e 5) investigação de defeitos na manutenção do mtDNA em pacientes com intolerância ao exercício. Os resultados obtidos aqui devem avançar significativamente o entendimento molecular dos mecanismos de manutenção da estabilidade genômica em mitocôndrias, bem como da participação de alterações nessas vias em processos patológicos, e assim podem contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas ou preventivas. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
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