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Estudos estruturais de fosfolipases A2 miotóxicas de veneno botrópico complexadas com inibidores e otimização de novas metodologias para análises cristalográficas

Processo: 13/00873-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2013
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Marcos Roberto de Mattos Fontes
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):14/11182-5 - Estudos estruturais de fosfolipases A2 miotóxicas de veneno botrópico complexadas com inibidores e otimização de novas metodologias para análises cristalográficas, BE.EP.DR
Assunto(s):Cristalografia de raios X   Fosfolipases A2   Cristalografia

Resumo

A maioria dos acidentes ofídicos no Brasil são provocados por serpentes do gênero Bothrops, sendo uma de suas consequências, a necrose muscular, não contornada pela administração do soro antiofídico. O maior constituinte protéico do veneno botrópico e um dos responsáveis pela necrose muscular são as fosfolipases A2 miotóxicas (PLA2s). Estas podem ser divididas em: PLA2s ou Asp49-PLA2s, cujo mecanismo miotóxico no envenenamento é relacionado com o processo catalítico; e PLA2s homólogas ou Lys49-PLA2s, cuja estrutura terciária são semelhantes com as PLA2s, porém o mecanismo miotóxico não é relacionado com a catálise e não é totalmente conhecido. Por outro lado, algumas Asp49-PLA2s básicas compartilham a característica de as PLA2 homólogas exercerem a miotoxicidade independente da catálise. O objetivo deste projeto é entender esse mecanismo, o miotóxico independente da catálise, pelo estudo estrutural das miotoxinas botrópicas BthTX-II e PrTX-III (duas Asp-PLA2s básicas) e BthTX-I (PLA2 homóloga) em estado nativo e complexada com inibidores. Para tanto, realizaremos estudos estruturais (cristalografia e espalhamento de raios X a baixo ângulo) e teóricos (dinâmica molecular através de modos normais). Além disso, utilizaremos os modelos e os dados gerados para aumentar o alcance do novo método cristalográfico ab initio ARCIMBOLDO. Dessa forma, iremos testá-lo e otimizá-lo para explorar diferentes modelos provenientes da dinâmica molecular e unidades estruturais diferentes dos elementos de estrutura secundária já empregados. Em resumo, os resultados deste projeto auxiliarão a compreensão do mecanismo miotóxico e a complementação do soro antiófidico com os estudos com inibidores, ou posteriormente com desenho de fármacos, e otimizarão o método ab initio para outras determinações cristalográficas. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BORGES, RAFAEL J.; CARDOSO, FABIO F.; FERNANDES, CARLOS A. H.; DREYER, THIAGO R.; DE MORAES, DELKIA S.; FLORIANO, RAFAEL S.; RODRIGUES-SIMIONI, LEA; FONTES, MARCOS R. M. Functional and structural studies of a Phospholipase A(2)-like protein complexed to zinc ions: Insights on its myotoxicity and inhibition mechanism. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS, v. 1861, n. 1, A, p. 3199-3209, JAN 2017. Citações Web of Science: 1.

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