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Estudos estruturais de fosfolipases A2 neurotóxicas

Processo: 13/17864-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2014
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Marcos Roberto de Mattos Fontes
Beneficiário:Carlos Alexandre Henrique Fernandes
Instituição-sede : Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Assunto(s):Venenos de serpentes   Neurotoxicidade   Cristalografia de proteínas   Crotalus   Crotoxina

Resumo

A crotoxina é um complexo heterodimérico que contém uma fosfolipase A2 e é a principal responsável pelo pronunciado efeito neurotóxico do veneno das serpentes da espécie Crotalus durissus, popularmente conhecida como cascavéis, por conta de sua potente atividade de bloqueio da transmissão neuromuscular. A crotoxina é formada por duas subunidades, uma ácida, não tóxica e desprovida de ação enzimática; conhecida como crotoxina A (CA) ou crotapotina; e uma básica, tóxica com atividade enzimática; conhecida como crotoxina B (CB). Crotalus neutralization factor (CNF) é um inibidor endógenos de fosfolipases A2 isolado do plasma sanguíneo de Crotalus durissus terrificus que se ligaria unicamente à crotoxina B e funcionaria como autoproteção dessas serpentes contra o próprio veneno. Este projeto de pesquisa propõe o estudo estrutural e funcional da crotoxina, de suas subunidades isoladas (CA e CB) e do CNF, através de técnicas de cristalografia de raios-X, espalhamento de raios-X a baixo ângulo (SAXS), espectroscopia de fluorescência e experimentos de mutação sítio dirigida. Experimentos em solução (SAXS e fluorescência) e de mutação sítio dirigida nunca antes foram realizados com a crotoxina e devem gerar relevantes informações a respeito do mecanismo de ação da crotoxina B e se desenvolver mecanismos para a sua inibição. Neste projeto, o candidato pretende se aprofundar no conhecimento de técnicas de biológica molecular estrutural com a proteína em solução (SAXS, fluorescência), já que em seu mestrado e doutorado obteve experiência na técnica de cristalografia de proteínas. Além disso, o projeto também propõe a inserção do candidato em estudos funcionais da crotoxina B através de experimentos de mutação sítio dirigida com posterior validação por experimentos in vitro. Dessa maneira, o candidato pretende ganhar maior aprofundamento das técnicas de biologia molecular estrutural e assim maior autonomia para a elaboração e execução de projetos de pesquisa. Em seu mestrado e doutorado, o candidato foi bolsista FAPESP com ótimo rendimento científico-acadêmico, com a publicação de 14 trabalhos, um que foi recentemente submetido à publicação e mais dois que se encontram em preparação. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Pesquisadores descrevem ação de molécula mais potente que a toxina botulínica 
Aliadas do soro antiofídico 
Matéria(s) publicada(s) na Revista Pesquisa FAPESP sobre a bolsa:
Aliadas do soro antiofídico 

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CAVALCANTE, WALTER L. G.; NORONHA-MATOS, JOSE B.; TIMOTEO, MARIA A.; FONTES, MARCOS R. M.; GALLACCI, MARCIA; CORREIA-DE-SA, PAULO. Neuromuscular paralysis by the basic phospholipase A(2) subunit of crotoxin from Crotalus durissus terrificus snake venom needs its acid chaperone to concurrently inhibit acetylcholine release and produce muscle blockage. Toxicology and Applied Pharmacology, v. 334, p. 8-17, NOV 1 2017. Citações Web of Science: 1.
FERNANDES, CARLOS A. H.; PAZIN, WALLANCE M.; DREYER, THIAGO R.; BICEV, RENATA N.; CAVALCANTE, WALTER L. G.; FORTES-DIAS, CONSUELO L.; ITO, AMANDO S.; OLIVEIRA, CRISTIANO L. P.; FERNANDEZ, ROBERTO MORATO; FONTES, MARCOS R. M. Biophysical studies suggest a new structural arrangement of crotoxin and provide insights into its toxic mechanism. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, MAR 3 2017. Citações Web of Science: 3.
PAVANI, RAPHAEL SOUZA; DA SILVA, MARCELO SANTOS; HENRIQUE FERNANDES, CARLOS ALEXANDRE; MORINI, FLAVIA SOUZA; ARAUJO, CHRISTIANE BEZERRA; DE MATTOS FONTES, MARCOS ROBERTO; SANT'ANNA, OSVALDO AUGUSTO; MACHADO, CARLOS RENATO; CANO, MARIA ISABEL; FRAGOSO, STENIO PERDIGAO; ELIAS, MARIA CAROLINA. Replication Protein A Presents Canonical Functions and Is Also Involved in the Differentiation Capacity of Trypanosoma cruzi. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 10, n. 12 DEC 2016. Citações Web of Science: 2.
MAKIYAMA, RODRIGO K.; FERNANDES, CARLOS A. H.; DREYER, THIAGO R.; MODA, BRUNO S.; MATIOLI, FABIO F.; FONTES, MARCOS R. M.; MAIA, IVAN G. Structural and thermodynamic studies of the tobacco calmodulin-like rgs-CaM protein. International Journal of Biological Macromolecules, v. 92, p. 1288-1297, NOV 2016. Citações Web of Science: 4.

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