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Resumo

Importina-alfa (Impa) é uma proteína que medeia a importação nuclear através do reconhecimento de sequências de localização nuclear (NLSs) na macromolécula que irá ser transportada. A superfície côncava da Impa contém resíduos conservados que formam os dois sítios conhecidos como sítios de ligação a NLS, os sítios principal e secundário. Para entender melhor o reconhecimento de NLSs e obter informações sobre o processo de importação nuclear em fungos, a primeira estrutura cristalográfica da Impa de um fungo filamentoso (Neurospora crassa; NcImpa), complexado com uma NLS clássica, foi elucidada pelo nosso grupo. Agora, o foco desse projeto é o estudo das interações entre a NcImpa com potenciais NLSs de fungos, utilizando técnicas cristalográficas, termodinâmicas e experimentos funcionais. O fungo N. crassa é amplamente usado como um organismo modelo para compreender a regulação de processos celulares básicos, tais como o metabolismo do glicogênio. Foram identificados muitas proteínas e fatores de transcrição que, provavelmente, desempenham um papel nestes processos. Alguns destes fatores de transcrição e proteínas possuem sequências de localização nuclear, sugerindo que eles podem ser transportadas para o núcleo através da via clássica de importação nuclear, que é mediada por Importinas. A análise destes potenciais NLSs por calorimetria de titulação isotérmica mostrou uma afinidade elevada com a NcImpa. O objetivo deste projeto é verificar a funcionalidade destes NLSs de fungos filamentosos a serem transportados para o núcleo pela Impa e para identificar alterações no seu transporte, adicionando NLS mutados ou um inibidor de NLSs. Para isso, estes NLSs promissores serão submetidos a estudos in vivo com células HeLa permeabilizadas com digitonina para observar a importação nuclear destes peptídeos, sob condições biológicas. (AU)

Resumo

A maioria dos acidentes ofídicos no Brasil são provocados por serpentes do gênero Bothrops, sendo uma de suas consequências, a necrose muscular, não contornada pela administração do soro antiofídico. O maior constituinte protéico do veneno botrópico e um dos responsáveis pela necrose muscular são as fosfolipases A2 miotóxicas (PLA2s). Estas podem ser divididas em: PLA2s ou Asp49-PLA2s, cujo mecanismo miotóxico no envenenamento é relacionado com o processo catalítico; e PLA2s homólogas ou Lys49-PLA2s, cuja estrutura terciária são semelhantes com as PLA2s, porém o mecanismo miotóxico não é relacionado com a catálise e não é totalmente conhecido. Por outro lado, algumas Asp49-PLA2s básicas compartilham a característica de as PLA2 homólogas exercerem a miotoxicidade independente da catálise. O objetivo deste projeto é entender esse mecanismo, o miotóxico independente da catálise, pelo estudo estrutural das miotoxinas botrópicas BthTX-II e PrTX-III (duas Asp-PLA2s básicas) e BthTX-I (PLA2 homóloga) em estado nativo e complexada com inibidores. Para tanto, realizaremos estudos cristalográficos complementados por técnicas biofísicas, como espalhamento de raios X a baixo ângulo. Além disso, utilizaremos os modelos e os dados gerados para aumentar o alcance do novo método cristalográfico ab initio ARCIMBOLDO. Dessa forma, iremos testá-lo e otimizá-lo desde as etapas iniciais de obtenção de dados de difração de raios X, almejando faseamento ab initio, até a utilização de modelos e unidades estruturais diferentes dos elementos de estrutura secundária já empregados. Além disso, utilizaremos o formalismo geométrico do ARCIMBOLDO para caracterizar estrutura-função correlacionando ao mecanismo miotóxico. Em resumo, os resultados deste projeto auxiliarão a compreensão do mecanismo miotóxico e a complementação do soro antiófidico com os estudos com inibidores, ou posteriormente com desenho de fármacos, e otimizarão o método ab initio para outras determinações cristalográficas. (AU)

Resumo

A crotoxina é a principal fração tóxica do veneno da Crotalus durissus terrificus. Esta proteína é um complexo heterodimérico constituída por uma subunidade básica, com atividade fosfolipase A2, conhecida como crotoxina B (CB), e por uma subunidade ácida não-enzimática que atua como carreador, denominada crotapotina (CA). Estudos farmacológicos revelaram que a junção neuromuscular constitui um dos principais sítios de ação desta toxina, causando paralisia muscular devido a uma somatória de efeitos pré e pós-sinápticos. Apesar dos esforços dedicados ao tema, o mecanismo de ação e o sítio molecular de ação da crotoxina ainda não são bem conhecidos. Em vista do exposto, o presente projeto tem por objetivo investigar a cinética da liberação do neurotransmissor sob a influência da crotoxina ou da CB, através da quantificação de acetilcolina marcada com trítio e da avaliação da exocitose do mediador químico em tempo real, possibilitando assim, avançar no conhecimento da ação pré-sináptica desta toxina. (AU)

Resumo

Proteínas que contém as clássicas seqüências de localização nuclear (NLSs) são importadas para o núcleo pelo heterodímero importina alpfa/beta. A importina alfa contém o sítio de ligação do NLS. Nós iniciamos esta linha de pesquisa em 1999 durante o meu pós-doutoramento na Universidade de Melbourne - Austrália (1999-2001 - bolsa de PQ exterior da FAPESP), desde então foram publicados 6 artigos internacionais de grande índice de impacto. O objetivo deste projeto é a continuação destes estudos com novos projetos a serem articulados com uma curta visita ao nosso colaborador na Austrália. Estes projetos poderão ser trazidos para o nosso laboratório no Brasil e poderá haver uma possível participação dos nossos alunos de pós-graduação e graduação bolsistas da FAPESP. (AU)

Resumo

O objetivo deste projeto é de estudar as bases estruturais de proteínas envolvidas no reconhecimento molecular usando como ferramenta fundamental a cristalografia de proteínas. O reconhecimento biológico entre dois componentes pode ser divido em três classes principais: (i) dois componentes são partes diferentes de uma única cadeia polipeptídica; (ii) há interação entre cadeias polipeptídicas idênticas; e (iii), há interação entre cadeias polipeptídicas não idênticas. Para tanto serão estudas as seguintes classe de proteínas pertencentes a uma das classes acima: 1) quinases auto-regulatórias; 2) glicoproteínas de envelope retrovirais 3) proteínas reconhecedoras da seqüência NLS, importina. (AU)

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