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Resumo

A colaboração do Prof. Bostjan Kobe conosco se iniciou durante o pós-doutoramento do Prof. Fontes na Universidade de Melbourne - Austrália em maio/1999. Desde então, o Prof. Fontes teve oportunidade de regressar ao seu laboratório na Austrália outras duas vezes, e o Prof Bostjan desenvolveu atividades em nosso laboratório em Botucatu outras duas vezes. Esta interação de longo prazo acarretou na publicação de 10 artigos científicos (há um décimo primeiro submetido), em periódicos como: Journal Biological Chemistry (3 artigos), Journal of Molecular Biology (3 artigos), Acta Crystal. D (2 artigos), Bioph. J. (1), BBA (1) artigos. Alguns destes artigos tiveram um grande número de citações (acima de 100). Além disso, este projeto está vinculado a orientação de alunos de mestrado (2), doutorado (3) e pós-doutorado (3) já concluídas ou em andamento. A atual visita do Prof Bostjan ocorrerá em um momento que estamos com uma intensa interação entre os dois grupos, com o aceite de um review no periódico Journal of Molecular Biology, submetemos outro artigo da estrutura da importina-alfa e a proteína relacionada a reparo de DNA, a proteína XPG, e estamos redigindo um outro artigo com a importina-alfa e a proteína relacionada a reparo de DNA MLH1/PMS2. Estamos pretendendo com a visita do Prof. Bostjan concluir a redação deste artigo e direcionar novos projetos a serem realizados em colaboração entre os dois grupos. Será também um importante momento de interação do Prof. Bostjan com os alunos do grupo e do Instituto, particularmente, com o grupo da Profa Dr. Maria Isabel Cano. Este grupo de pesquisadores publicou um artigo em colaboração conosco e tem interesse no estudo de importação de proteínas para o núcleo. Há também um interesse da Profa. Maria Isabel Bertolini (Coordenadora do Temático que estamos vinculados) na área e, provavelmente, a Profa. Bertolini. Pretendemos também oferecer uma disciplina de pós-graduação no qual o Prof. Bostjan ministrará algumas aulas. Por fim, submetemos a SBBq (Sociedade Brasileira de Bioquímica e Biologia Molecular) a proposta de um Simpósio intitulado "Regulation of protein import to the nucleus" para o Congresso que ocorrerá no período de 18-21/junho de 2016. Esta proposta foi selecionada pela Diretoria da Sociedade e deverá contar com um Seminário do Prof. Bostjan. Esta atividade apesar de não ser apoiada pela FAPESP por se desenvolver fora do Estado de São Paulo, também será beneficiada com a vinda do Professor Visitante. (AU)

Resumo

O envenenamento ofídico é um problema de saúde pública em muitos países tropicais e subtropicais e foi recentemente incluído na lista das Doenças Tropicais Negligenciadas pela Organização Mundial da Saúde. Na América Latina, a grande maioria dos acidentes é causada por serpentes dos gêneros Bothrops e Crotalus. Um dos principais problemas associados ao envenenamento botrópico é o proeminente dano local causado pela picada destas serpentes, sendo que as fosfolipases A2 e as metaloproteases são os seus principais constituintes. Neste trabalho, nós propomos pela primeira vez, um amplo estudo para caracterização estrutural e funcional de proteínas de veneno de serpentes nativas, recombinantes e complexadas com potenciais agentes inibidores. Dentre as técnicas a serem utilizadas destacamos: cristalografia de raios X, espalhamento de raios X a baixo ângulo, dicroísmo circular, espalhamento dinâmico de luz, experimentos de afinidade (proteína-inibidor utilizando a técnica de calorimetria de titulação isotérmica), cromatografia analítica por exclusão de tamanho, mutação sítio-dirigida, docking, dinâmica molecular, análise filogenética e estudos funcionais in vitro envolvendo técnicas miográficas e eletrofisiologicas seguidos de análises morfológicas (microscopia ótica e microscopia eletrônica). A aquisição destas informações poderá ser de grande valia para a identificação, caracterização e desenvolvimento (drug design) de compostos com grande potencial de uso biotecnológico e farmacológico. Estes compostos poderiam ser utilizados para o controle de sintomas não eficientemente neutralizados pela soroterapia convencional e, também, no combate a diversos processos patológicos (coagulopatias, doenças inflamatórias degenerativas e auto-imunes, mal de Alzheimer, esquizofrenia, infecções virais, asma, câncer, entre outras) cujas etiologias estão relacionadas a moléculas pertencentes aos mesmos grupos de proteínas onde se encontram classificadas as toxinas botrópicas e crotálicas que serão estudadas. O projeto em solicitação é uma continuação de projetos anteriores apoiados pela FAPESP (quatro projetos aprovados na área de proteínas de veneno de serpentes) e CNPq (três projetos aprovados na área) desde 1997. Além destes projetos o laboratório é apoiado pelo INCT em Toxinologia (FAPESP/CNPq) e do projeto em Toxinologia da CAPES. Somente na área de proteínas de veneno de serpentes (o laboratório também atua em outras linhas de pesquisa utilizando técnicas de Biologia Estrutural) foram publicados pelo nosso grupo mais de 50 artigos científicos e concluídas 16 teses/dissertações na área. (AU)

Resumo

O objetivo principal deste projeto é estudar o mecanismo de importação de proteínas para o núcleo celular do fungo N. crassa, que pode ser estendido para diversos outros organismos biológicos, desde que este processo ainda é pouco investigado em termos estruturais e é um dos mais fundamentais processos biológicos. O entendimento mais aprofundado deste processo pode ter implicações biotecnológicas fundamentais com possíveis implicações no desenho racional de drogas e no processo de drug delivery. Para tanto os seguintes objetivos específicos serão estudados: Elucidação da estrutura cristalina da importina-alfa de N. crassa, obtenção de co-cristais de importina e peptídeos NLS e obtenção de co-cristais de importina e fatores de transcrição. O projeto tem grande importância científica e tecnológica, podendo ter implicações gerais para o reconhecimento molecular as quais teriam um impacto em vários campos, incluindo o desenho racional de drogas baseado em características estruturais (structure-based drug design) e também na área de drug delivery. Há apenas três estruturas de importinas conhecidas e nenhuma de natureza fúngica está depositada no PDB. A obtenção da estrutura da proteína de N. crassa permitirá ampliar os conhecimentos relacionados a este importante processo celular. Este projeto nasceu da colaboração já existente entre os Profs. Marcos R. Fontes e Maria Célia Bertolini, os quais são responsáveis pelo Projeto Temático apoiado pela FAPESP (Proc. 2008/57566-8). O projeto proposto para o Programa SMOLBNet2,0 possui diferentes objetivos do projeto temático, porém os objetivos do presente projeto complementam de maneira fundamental o projeto temático. Este projeto também está associado à cooperação existente com o Prof. Bostjan Kobe - Universidade de Queensland -Austrália desde 1999, com a publicação de importantes artigos na área de Biologia Estrutural. Finalmente, este projeto também está associado com o projeto de auxilio à pesquisa Proc. 09/14118-8 de análise estrutural de complexos de importina de mamíferos. (AU)

Resumo

Proteínas que contém as clássicas seqüências de localização nuclear (NLSs) são importadas para o núcleo pelo heterodímero importina-alfa/beta. A importina-alfa contém o sítio de ligação do NLS, enquanto a importina-beta media o transporte através do poro da membrana nuclear. Para determinar as bases estruturais do reconhecimento de seqüências NLS pela importina-alfa de mamíferos, o laboratório de Biologia Molecular Estrutural do Departamento de Física e Biofísica do Instituto de Biociências - UNESP em colaboração com pesquisadores da Universidade de Queensland - Austrália desde 1999 vem se dedicando a esta linha de pesquisa. Nestes últimos dez anos já foram elucidadas cerca de uma dezena de estruturas por técnicas de cristalografia, e com auxílio de outras técnicas (surface plasmon ressonance (Biacore), equilíbrio de sedimentação, espalhamento dinâmico de luz, eletroforese e dicroísmo circular), informações biológicas fundamentais foram obtidas. A combinação destes dados experimentais gerou informações de grande importância para o entendimento do processo de importação de proteínas para o núcleo celular com possíveis implicações no desenho racional de drogas e no processo de drug delivery. Neste período foram publicados artigos em periódicos de grande índice de impacto. O planejamento de médio prazo para esta linha de pesquisa em nosso laboratório inclui a atuação de pós-doutores e pós-graduados e a colaboração de pesquisadores do país (Profa. Maria Célia Bertolini - UNESP/Araraquara, Profa. Maria Izabel Cano - UNESP/Botucatu entre outros) e do exterior (Prof. Bostjan Kobe - Universidade de Queensland - Austrália). O projeto proposto aqui trata especificamente de duas classes de peptídeos NLSs e sua interação com importina alfa de mamíferos: i) importina alfa e peptídeos NLSs de proteínas relacionadas ao reparo de DNA e ii) peptídeos NLSs desenvolvidos a partir de uma biblioteca de peptídeos específicos para importina alfa de mamíferos por nossos colaboradores da Austrália. (AU)

Resumo

O sequenciamento de genomas vem permitindo que estudos regulatórios possam ser realizados mais profundamente. Nas células vivas, genomas não são constituídos apenas de DNA, mas também de uma grande quantidade de proteínas que dinamicamente interagem com o DNA e modulam a expressão gênica. Utilizando técnicas bioquímicas acopladas à espectrometria de massas nosso laboratório identificou algumas proteínas capazes de ligar ao promotor gsn que codifica a enzima glicogênio sintase de Neurospora crassa, regulatória do processo de síntese de glicogênio. Além disso, utilizando um banco de linhagens do fungo individualmente mutadas nos genes que codificam fatores de transcrição, várias proteínas foram identificadas como envolvidas na regulação do metabolismo do carboidrato, tanto no crescimento normal do fungo quanto na situação de estresse térmico. Alguns dos fatores de transcrição identificados apresentam ortólogos funcionais depositados em banco de dados e outros foram anotados como proteínas hipotéticas ou predicted proteins. Considerando os resultados obtidos, nossos principais objetivos neste projeto são: 1) investigar como as proteínas/fatores de transcrição com funções biológicas já conhecidas atuam na regulação do metabolismo de glicogênio empregando diferentes abordagens experimentais; 2) empregar técnicas de biologia estrutural para tentar atribuir uma função biológica às proteínas identificadas e anotadas como proteínas hipotéticas ou predicted; 3) realizar estudos de caracterização bioquímica, tais como identificar proteínas parceiras e de localização celular das proteínas mais promissoras do ponto de vista regulatório; 4) investigar se as alterações na regulação do metabolismo do carboidrato podem estar correlacionadas com modificações na estrutura da cromatina. Com este projeto esperamos contribuir de forma efetiva para gerar informações relevantes do ponto de vista de regulação da expressão gênica em microrganismos. (AU)

Resumo

Este projeto de pesquisa objetiva o estudo estrutural com toxinas botrópicas (fosfolipases A2, fosfolipases A2 homólogas, metaloproteases e serinoproteases) nativas e modificadas quimicamente e complexos formados entre e moléculas inibidoras vegetais e sintéticas. Os estudos estruturais serão realizados por técnicas cristalográficas, por simulação de dinâmica molecular e por experimentos de espalhamento de raios-X a baixo ângulo. A aquisição destas informações poderá ser de grande valia para a identificação, caracterização e desenvolvimento (drug design) de compostos com grande potencial de uso biotecnológico e farmacológico. Neste último caso, tais compostos poderiam ser utilizados para o controle de sintomas em muitos casos de envenenamento ofídico e, também, no combate a diversos processos patológicos (coagulopatias, doenças inflamatórias degenerativas e auto-imunes, mal de Alzheimer, esquizofrenia, infecções virais, asma, câncer, entre outras) cujas etiologias estão relacionadas a moléculas pertencentes aos mesmos grupos de proteínas onde se encontram classificadas as toxinas botrópicas que serão estudadas neste projeto. O projeto em solicitação é uma continuação de projetos apoiados pela FAPESP nos últimos anos (proc. 01/07537-2 - SMolBnet e proc. 03/06905-3) e do CNPq (proc. 473046/04) que estão sendo concluídos em 2007. Somente na área de proteínas de veneno de serpentes (o laboratório também atua na área de proteínas de transporte nuclear) foram publicados pelo nosso grupo 33 artigos científicos, concluídas 1 tese de doutorado, 3 de mestrado, 2 estágios de capacitação técnica, 3 monografias de conclusão de curso e 8 estágios de IC. Estão envolvidos neste tema atualmente, 1 aluno de doutorada (previsão de inicio de outros dois em agosto), 4 de mestrado, 1 estágio de cap. técnica, 1 monografia de conclusão de curso e 3 estágios de IC. (AU)

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