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Resumo

Envenenamento causado por serpentes é considerado um grave problema de saúde pública em muitos países tropicais e subtropicais e foi recentemente incluído na lista de Doenças Tropicais Negligenciadas pela Organização Mundial de Saúde. Na América Latina, a maioria dos acidentes ofídecos são causados por serpentes dos gêneros Bothrops e Crotalus. Uma das principais complicações em relação aos envenenamento botrópicos é o dano muscular local proeminente e subsequente bloqueio de transmissão neuromuscular, que é normalmente induzido pela fosfolipase A2, que é um importante componente destes venenos. Neste projeto, nós propomos, pela primeira vez, um estudo estrutural e funcional amplo de proteínas de veneno de serpentes - nativas, recombinantes e complexadas com potenciais inibidores. Serão utilizadas as seguintes técnicas: i) estrutural/biofísico: cristalografia, espalhamento de raios-X a baixos ângulos, dicroísmo circular, espalhamento de luz dinâmico, fluorescência e calorimetria por titulação isotérmica, bioinformática estrutural; ii) estudos in vitro funcionais, incluindo eletrofisiologia, técnicas miográficas, vídeo-microscopia em tempo real e estudos de radioquímicos; iii) análise morfológica (óptica, confocal e microscopia eletrônica). Estas informações podem ser muito importantes para a identificação, caracterização e desenvolvimento (drug design) de substâncias com utilidade biotecnológicas e farmacológicas. Estes compostos podem ser utilizados para o controle de sintomas que não podem ser prevenidos ou revertidos por administração terapêutica de soro anti-ofídico e como auxílio para o tratamento do processo patológico subjacente. Este projeto está alinhado com outros projectos anteriormente apoiados pela FAPESP (quatro na área de proteínas de veneno de serpentes) e CNPq (três projetos) desde 1997. Além disso, o laboratório brasileiro também foi apoiado pelo INCT em Toxinologia (FAPESP / CNPq) e projeto Toxinologia da CAPES. A produção científica do laboratório brasileiro na área de toxinas conta com cerca de 60 artigos e 16 dissertações/teses concluídas. Desde 1991, o Laboratório de Farmacologia e Neurobiologia fazer, ICBAS-UPorto tem feito pesquisas pioneiras no estudo da patogenia dos déficits da transmissão neuromuscular, rotineiramente usando neuroquímicos, abordagens eletrofisiológicas e bioimagem necessárias para este projeto. Ambos grupos de pesquisa brasileirose portugues têm um projeto de colaboração que inclui um artigo publicado recentemente e uma bolsa de pós-doutorado da FAPESP (BEPE-FAPESP n ° 2013 / 03624-5). (AU)

Resumo

O sequenciamento de genomas vem permitindo que estudos regulatórios possam ser realizados mais profundamente. Nas células vivas, genomas não são constituídos apenas de DNA e proteínas, mas também de uma grande quantidade de proteínas que dinamicamente interagem com o DNA e modulam a expressão gênica. Nosso laboratório vem utilizando o fungo filamentoso Neurospora crassa como um organismo modelo para o estudo dos mecanismos moleculares que participam na regulação do metabolismo de glicogênio. Resultados previamente obtidos mostraram que o metabolismo deste carboidrato de reserva está conectado com diferentes vias de sinalização celular que participam em diferentes processos biológicos, os quais indicaram a importância da energia gerada neste processo bioquímico aos diferentes processos biológicos. No projeto anterior (Proc. 08/57566-8), alguns fatores de transcrição, identificados como proteínas que regulam o metabolismo de glicogênio em N. crassa, foram funcionalmente caracterizados e vários outros estão em fase de caracterização. De maneira semelhante, utilizando uma coleção de linhagens mutantes contendo genes codificadores de proteínas quinases individualmente nocauteados, foi possível identificar proteínas quinases que provavelmente atuam como reguladoras do metabolismo do carboidrato. Este projeto tem como objetivo dar continuidade aos estudos que vem sendo realizados, mais especificamente na caracterização funcional de fatores de transcrição e proteínas quinases ainda não caracterizados em N. crassa, focando tanto no aspecto funcional como estrutural. Considerando os resultados obtidos no projeto anterior, nossas principais metas neste novo projeto são: 1) investigar como alguns fatores de transcrição atuam na regulação do metabolismo de glicogênio empregando diferentes abordagens experimentais. Neste aspecto pretendemos caracterizar os fatores de transcrição FLBC, envolvido no desenvolvimento do fungo, NIT2, envolvido no metabolismo de nitrogênio e fatores de transcrição anotados como proteínas hipotéticas, 2) Investigar como alguns fatores de transcrição podem ser transportadas ao núcleo utilizando técnicas de co-cristalização com a importina de N. crassa e de calorimetria de titulação isotérmica, 3) caracterizar funcionalmente proteínas quinases previamente identificadas como reguladoras do metabolismo de glicogênio. Neste projeto pretendemos ampliar a caracterização incluindo outros carboidratos, 4) caracterizar a conexão, demonstrada previamente em nosso laboratório, entre o relógio circadiano do fungo e a energia gerada no metabolismo do carboidrato. Com este projeto esperamos contribuir de forma efetiva para gerar informações relevantes em relação ao genoma funcional do fungo, mais especificamente em relação às redes regulatórias existentes em N. crassa. (AU)

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