Trypanosoma cruzi dihydroorotate dehydrogenase hit-to-lead optimisation

• Grant number: 10/20021-4
• Support Opportunities: Scholarships in Brazil - Post-Doctoral
• Start date: July 01, 2011
• End date: July 31, 2014
• Field of knowledge: Physical Sciences and Mathematics - Chemistry
• Principal Investigator: Carlos Alberto Montanari
• Grantee: Josmar Rodrigues da Rocha
• Host Institution: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brazil
• Associated scholarship(s): 12/01777-6 - Hit-to-lead optimization of Trypanosoma cruzi dihydroorotate dehydrogenase inhibitors, BE.EP.PD

Abstract

Enzimas pertencentes a vias metabólicas essenciais para a sobrevivência do parasito Trypanosoma cruzi, tal como a enzima diidroorotato desidrogenase (TcDHODH), têm sido investigadas como alvos para o tratamento da doença de Chagas. Os primeiros inibidores potentes desta enzima foram identificados por nosso grupo através do crescimento de fragmentos a partir do núcleo base da pirimidina no produto de reação. Neste trabalho, propõe-se a otimização desses ligantes através da substituição do grupo terminal, utilizando-se planejamento computacional, síntese orgânica, ensaio bioquímico e caracterização dos complexos enzima-ligante através de cristalografia de raios-X. Na primeira etapa serão empregados métodos em quiminformática, tais como docagem (SBVS) e modelagem molecular (Dinâmica molecular/MM-PB/SA) para a priorização dos compostos a sintetizar, testar e cristalizar com o alvo. A segunda etapa consistirá da substituição do núcleo base utilizado como âncora, empregando buscas por similaridade baseadas na formas moleculares dos ligantes (LBVS), para dar origem a novos esqueletos moleculares. Para isso, serão feitas buscas em banco de dados de compostos comercialmente disponíveis utilizando-se padrões subestruturais (SMARTS) que conservem as substituições que originaram ligantes mais potentes e também triagens virtuais baseadas na estrutura dos compostos ativos.Esta proposta visa além do melhoramento da afinidade dos compostos pelo alvo, a geração de diversidade química de esqueletos moleculares que possibilite a obtenção de diferentes perfis farmacocinéticos necessários para que estes compostos tenham maior potencial de seguirem na gênese planejada de fármacos.