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Estudos pré-clínicos de novos inibidores de DNA metiltransferase em leucemias agudas

Processo: 14/08247-8
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado
Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2014
Data de Término da vigência: 10 de junho de 2019
Área de conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Acordo de Cooperação: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:José Andrés Yunes
Beneficiário:Nathalia Moreno Cury
Instituição Sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):17/14737-6 - Estudo pré-clínico de um inibidor de tubulina que se liga no sítio de ligação a colchicina com potente atividade anti-leucêmica e baixa toxicidade, BE.EP.DR
Assunto(s):DNA   Metiltransferases   Leucemia linfoide   Leucemia mieloide aguda
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:DNA metiltransferases | leucemias agudas | Oncologia

Resumo

As leucemias agudas (LA) são classificadas em leucemia linfóide aguda (LLA), e leucemia mielóide aguda (LMA). A LLA apresenta excelente índice de cura com os tratamentos atuais, porém 20% dos pacientes apresentam recidiva. Já a LMA da criança apresenta índice de cura de 60-70%. A descoberta de novas drogas e alvos terapêuticos pode ajudar a melhorar esses índices. Os inibidores de DNA metiltransferases (DNMTs) representam um grupo de compostos promissores no tratamento das LA, já que as células leucêmicas apresentam alterações no padrão de metilação genômica. O presente projeto tem como objetivo a avaliação in vitro de uma série de compostos inéditos, inibidores de DNMTs e análogos à nanaomicina A, nas LA. A efetividade dos compostos será avaliada por meio do ensaio de inibição da proliferação e sobrevivência celular. O composto que apresentar melhor atividade nesses ensaios será selecionado para análises de efeitos no ciclo celular e apoptose, juntamente com o tipo de leucemia aguda que apresentar melhor resposta ao composto. O efeito do composto contra células normais será avaliado em células de medula óssea de doadores saudáveis. O teste de sinergismo entre o composto e outros quimioterápicos utilizados no tratamento das LA também será realizado. O mecanismo de ação do composto selecionado será caracterizado por ensaio de inibição enzimática in vitro das DNMT1, DNMT3a e DNMT3b. Além disso, caracterizaremos as alterações no perfil de expressão gênica de linhagens de LA sob tratamento com a droga. Genes diferencialmente expressos serão selecionados para análise de metilação em suas regiões promotoras. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CURY, NATHALIA MORENO; CAPITAO, REBECA MONIQUE; BORGES DE ALMEIDA, RENAN DO CANTO; ARTICO, LEONARDO LUIS; CORREA, JULIANA RONCHI; SIMAO DOS SANTOS, ERIC FRANCISCO; YUNES, JOSE ANDRES; DUARTE CORREIA, CARLOS ROQUE. Synthesis and evaluation of 2-carboxy indole derivatives as potent and selective anti-leukemic agents. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 181, . (13/07600-3, 17/02400-7, 14/25770-6, 17/03239-5, 17/14737-6, 14/08247-8)
CANEVAROLO, RAFAEL RENATINO; DE SOUZA MELO, CAROLINA PEREIRA; CURY, NATHALIA MORENO; ARTICO, LEONARDO LUIZ; CORREA, JULIANA RONCHI; LAU, YANCA TONHASCA; MARIANO, SAMARA SOUSA; SUDALAGUNTA, PRANEETH REDDY; BRANDALISE, SILVIA REGINA; DE MATTOS ZERI, ANA CAROLINA; et al. Glutathione levels are associated with methotrexate resistance in acute lymphoblastic leukemia cell lines. FRONTIERS IN ONCOLOGY, v. 12, p. 18-pg., . (12/11952-0, 14/08247-8, 08/10034-1, 07/00952-0, 09/04167-1, 17/02400-7, 17/03239-5)
CURY, NATHALIA MORENO; MUEHLETHALER, TOBIAS; ALBERTONI LARANJEIRA, ANGELO BRUNELLI; CANEVAROLO, RAFAEL RENATINO; ZENATTI, PRISCILA PINI; LUCENA-AGELL, DANIEL; BARASOAIN, ISABEL; SONG, CHUNHUA; SUN, DONGXIAO; DOVAT, SINISA; et al. Structural Basis of Colchicine-Site targeting Acylhydrazones active against Multidrug-Resistant Acute Lymphoblastic Leukemia. ISCIENCE, v. 21, p. 95+, . (14/08247-8, 17/14737-6)
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
CURY, Nathalia Moreno. Descoberta do mecanismo de ação de novas drogas por meio da análise do perfil transcriptômico e estudos préclínicos em leucemias agudas. 2019. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia Campinas, SP.

Patente(s) depositada(s) como resultado deste projeto de pesquisa

ACIL-HIDRAZONAS COMO PROTÓTIPO DE NOVOS FÁRMACOS PARA LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA (LLA) PI1107312-8 - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) . Ricardo José Nunes ; Alessandra Mascarello ; Taisa Regina Stumpf ; Paulo César Leal ; José Andres Yunes ; Carolina Pereira de Souza Melo ; Rafael Renatino Canevarolo ; Louise Domeneghini Chiaradia ; Rosendo A. Yunes ; Ângelo Bruneli Albertoni Laranjeira - 25 de novembro de 2011

ACYL-HYDRAZONE AND OXADIAZOLE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND USES THEREOF CA2869807 - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) . Ricardo José Nunes ; Alessandra Mascarello ; Taisa Regina Stumpf ; Paulo César Leal ; José Andres Yunes ; Carolina Pereira de Souza Melo ; Rafael Renatino Canevarolo ; Louise Domeneghini Chiaradia ; Rosendo A. Yunes ; Ângelo Bruneli Albertoni Laranjeira - 26 de novembro de 2012

ACYL-HYDRAZONE AND OXADIAZOLE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND USES THEREOF CN201280063518 - Alessandra Mascarello ; André Bortolini Silveira ; Carolina Pereira de Souza Melo ; José Andres Yunes ; Louise Domeneghini Chiaradia ; Paulo Cesar Leal ; Rafael Renatino Canevarolo ; Ricardo José Nunes ; Rosendo Augusto Yunes ; Taisa Regina Stumpf ; Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) . Ricardo José Nunes ; Alessandra Mascarello ; Rosendo Augusto Yunes ; Taisa Regina Stumpf ; Paulo Cesar Leal ; José Andres Yunes ; Carolina Pereira de Souza Melo ; Rafael Renatino Canevarolo ; Louise Domeneghini Chiaradia ; André Bortolini Silveira ; Anqelo Brunelli Albertoni Laranjeira - 26 de novembro de 2012

ACYL-HYDRAZONE AND OXADIAZOLE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND USES THEREOF US14/360,279 - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) . Ricardo José Nunes ; Alessandra Mascarello ; Rosendo Augusto Yunes ; Taisa Regina Stumpf ; Paulo Cesar Leal ; José Andres Yunes ; Carolina Pereira de Souza Melo ; Rafael Renatino Canevarolo ; Louise Domeneghini Chiaradia ; André Bortolini Silveira ; Anqelo Brunelli Albertoni Laranjeira - 26 de novembro de 2012

ACYL-HYDRAZONE AND OXADIAZOLE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND USES THEREOF EP20120851308 - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) . Ricardo José Nunes ; Alessandra Mascarello ; Rosendo Augusto Yunes ; Taisa Regina Stumpf ; Paulo Cesar Leal ; José Andres Yunes ; Carolina Pereira de Souza Melo ; Rafael Renatino Canevarolo ; Louise Domeneghini Chiaradia ; André Bortolini Silveira ; Anqelo Brunelli Albertoni Laranjeira - 26 de novembro de 2012

ACYL-HYDRAZONE AND OXADIAZOLE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND USES THEREOF RU2014125519 - Alessandra Mascarello ; André Bortolini Silveira ; Carolina Pereira de Souza Melo ; José Andres Yunes ; Louise Domeneghini Chiaradia ; Paulo Cesar Leal ; Rafael Renatino Canevarolo ; Ricardo José Nunes ; Rosendo Augusto Yunes ; Taisa Regina Stumpf ; Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) . Ricardo José Nunes ; Alessandra Mascarello ; Rosendo Augusto Yunes ; Taisa Regina Stumpf ; Paulo Cesar Leal ; José Andres Yunes ; Carolina Pereira de Souza Melo ; Rafael Renatino Canevarolo ; Louise Domeneghini Chiaradia ; André Bortolini Silveira ; Anqelo Brunelli Albertoni Laranjeira - 26 de novembro de 2012

ACYL-HYDRAZONE AND OXADIAZOLE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND USES THEREOF JP2014542646 - Alessandra Mascarello ; André Bortolini Silveira ; Carolina Pereira de Souza Melo ; José Andres Yunes ; Louise Domeneghini Chiaradia ; Paulo Cesar Leal ; Rafael Renatino Canevarolo ; Ricardo José Nunes ; Rosendo Augusto Yunes ; Taisa Regina Stumpf ; Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) . Ricardo José Nunes ; Alessandra Mascarello ; Rosendo Augusto Yunes ; Taisa Regina Stumpf ; Paulo Cesar Leal ; José Andres Yunes ; Carolina Pereira de Souza Melo ; Rafael Renatino Canevarolo ; Louise Domeneghini Chiaradia ; André Bortolini Silveira ; Anqelo Brunelli Albertoni Laranjeira - 26 de novembro de 2012

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