Modelo computacional dos mecanismos pós-sinápticos da integração dopaminérgica e glutamatérgica em uma espinha dendrítica hipocampal em condições fisiológicas saudáveis e patológicas

Resumo

Em neurônios hipocampais, a ação da dopamina sobre a transmissão glutamatérgica modula a potenciação (LTP) e a depressão (LTD) sináptica de longa duração e, consequentemente, a ocorrência de aprendizagem e memória. Alterações da integração dopaminérgica e glutamatérgica hipocampal são consideradas como possíveis substratos moleculares para os sintomas cognitivos de diversas patologias. No entanto, a dinâmica dos mecanismos moleculares envolvidos nesta integração ainda é pouco conhecida. Portanto, o objetivo deste projeto é desenvolver um modelo computacional de uma espinha dendrítica hipocampal contento os receptores sinápticos de glutamato e de dopamina, suas respectivas vias de sinalização e os mecanismos responsáveis por sua integração em situações fisiológicas saudáveis e patológicas. Este modelo unificará as informações da literatura experimental para simular a ação da dopamina sobre a transmissão glutamatérgica durante a ocorrência de LTP e LTD. Posteriormente, alterações fisiológicas associadas com dois processos patológicos, a doença de Parkinson e a esquizofrenia, serão implementadas no modelo. As alterações fisiológicas associadas a essas patologias prejudicam a ocorrência de LTP e LTD hipocampal e serão simuladas de maneira sistemática para se analisar suas consequências na dinâmica do modelo. A partir destas análises, serão feitas modificações em componentes do modelo para restaurar seu padrão de funcionamento fisiológico normal com a intenção de se identificar novos alvos terapêuticos. Espera-se que os resultados deste trabalho contribuam para a compreensão dos aspectos moleculares da plasticidade sináptica em condições saudáveis e durante as patologias investigadas e indique novos alvos terapêuticos para tratá-las. (AU)