Estabelecimento de um modelo animal de leucemia linfóide aguda B-derivada com mutação oncogênica do IL7R

Resumo

A leucemia linfoide aguda (LLA) é o tipo de câncer mais comum na infância, que pode originar-se a partir de precursores de linfócitos B (LLA-B), em 85% dos casos, ou T (LLA-T). Diversas alterações cromossômicas e mutações pro-oncogênicas ou que interrompem o processo normal de diferenciação e proliferação celular foram descritas. Nosso grupo descreveu por primeira vez as mutações oncogênicas do IL7R nas LLA-T. Mutações do IL7R também ocorrem, mas em menor frequência, em 6,5% das LLA-B, do subtipo BCR/ABL1-like, que tem esse nome por apresentar expressão gênica semelhante à LLA portadora da t(9;22)(BCR:ABL1). Trata-se de um subtipo de pior prognóstico que corresponde a ~10% das LLA-B pediátricas. Além das mutações oncogênicas do IL7R, 50% das LLA BCR/ABL1-like apresentam outras mutações que, assim como o IL7R, também ativam a via JAK-STAT. Estudos demonstram que o IL7R é necessário para a diferenciação eficiente de células B220+ CD43+ (pró-B) e B220+ CD43- (pré-B). Nossos resultados preliminares com um camundongo knockin do IL7R mutante obtido em projeto anterior (FAPESP 12/12802-1), revelaram a ocorrência de LLA-B nos animais. Neste projeto propomos estudar a leucemogênese dependente de IL7R nos precursores de células B. As LLA obtidas, serão caracterizadas quanto a alterações genéticas, expressão gênica e ativação de vias de transdução de sinal, visando verificar semelhanças com a LLA BCR/ABL1-like em humanos. (AU)