Investigação da proteína TDP-43 como neuromarcador do Transtorno Bipolar

Resumo

O transtorno bipolar (TB) é uma doença crônica e incapacitante que afeta cerca de 1% a 2,4% da população mundial. Caracteriza-se pela recorrência de episódios de mania e depressão, e essa alternância de estados afetivos traz prejuízos funcionais, aumento na mortalidade precoce e declínio da qualidade de vida. Essa piora funcional também está associada ao impacto dos episódios de alteração de humor no funcionamento cerebral. Déficits cognitivos também tem sido verificados, em especial em estágios mais avançados da doença. Essa natureza neuroprogressiva do TB, incluindo essencialmente alterações psiquiátricas nos estágios inicias da doença, e podendo culminar em declínios cognitivos em etapas mais avançadas, apresenta similaridades com a demência frontotemporal (DFT). A semelhança entre TB e DFT clínica levanta a questão de se vias biológicas também poderiam ser compartilhadas entre as doenças. A proteína TDP-43 (transactive response DNA-binding 43 protein) é o principal marcador neuropatológico da DFT. Além disso, a natureza neuroprogressiva do TB ao longo dos múltiplos episódios de humor, causa alterações cerebrais que levam ao estresse celular, incluindo o estresse oxidativo e estudos recentes demonstraram que a TDP-43 participa desse processo em células neurais. Dentro desse contexto, pretendemos estudar se a TDP-43 poderia ser um neuromarcador central do TB, algo que nunca foi investigado anteriormente. Para isso, avaliaremos alterações neuropatológicas de TDP-43, bem como os níveis da proteína em cérebros post-mortem de portadores de TB. As amostras serão provenientes do banco de encéfalos do grupo de estudo em envelhecimento cerebral (BEHGEEC). O diagnóstico de TB será realizado de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual IV (DSM-IV), através de uma entrevista conduzida com um informante capaz de prestar informações consistentes sobre o falecido. Para análise das alterações neuropatológicas de TDP-43, será realizada imunohistoquímica. Os níveis de TDP-43 serão avaliados pelo método ELISA-SANDWICH. Uma vez que verificarmos diferenças entre os grupos TB e controle, pretendemos selecionar vias associadas a função de TDP-43 em TB através da análise do transcriptoma. Para isso, utilizaremos o microarray de RNA SurePrint G3 Human Gene Expression Microarrays (Agilent Technologies Santa Clara, CA, United States), que contém os transcritos mais recentemente anotados.