Desenvolvimento de modelo experimental para o estudo da patogênese da enteropatia ambiental

Resumo

Em países de média e baixa renda familiar, problemas de saneamento básico associados a condições crônicas de desnutrição infantil contribuem para a alta prevalência de infecções transmitidas pela via oral-fecal. Crianças são particularmente mais afetadas pelos efeitos da desnutrição e da falta de saneamento básico e, assim, podem desenvolver as chamadas Enteropatias Ambientais. A Enteropatia Ambiental é uma condição inflamatória crônica subclínica que afeta o intestino delgado e possui um impacto significativo na incidência e persistência da desnutrição infantil e déficit de desenvolvimento físico e cognitivo. Esta doença é caracterizada por alterações estruturais no intestino delgado, inflamação crônica, quebra da barreira intestinal com translocação de microbiota para o organismo, o que induz inflamação sistêmica assim como deficiência na absorção de nutrientes. Crianças portadoras de Enteropatia Ambiental não são protegidas por vacinas orais, como Pólio ou Rotavírus. Episódios de infecções precoces em crianças, associados a quadros de desnutrição, têm sido sugeridos na patogênese desta doença. Porém, não se conhece totalmente a etiologia das Enteropatias ambientais e não existem tratamentos eficientes nem tampouco modelos experimentais desta doença. Nós mostramos previamente que após a eliminação de determinados patógenos gastrointestinais, incluindo a bactéria Yersinia pseudotuberculosis, ocorre remodelamento e inflamação crônica do mesentério. Este quadro associa-se à quebra da barreira da mucosa intestinal e do sistema linfático, o que leva a um desvio da rota de migração das células dendríticas intestinais para os linfonodos drenantes e, em última instância, ao bloqueio de indução de respostas adaptativas canônicas, incluindo imunidade a vacinas orais. Como episódios de infecção e falhas de vacinas orais têm sido relacionados à presença de Enteropatia Ambiental, o objetivo principal do presente projeto é desenvolver um modelo para o estudo da patogênese desta doença. Para tal, utilizaremos uma combinação de dietas de desnutrição com episódios de infecção intestinal que perturbem profundamente a microbiota, como Y. pseudotuberculosis e Toxoplasma gondii. Neste contexto, avaliaremos a integridade da barreira intestinal, a presença de inflamação intestinal crônica, o crescimento dos animais e a resposta a antígenos orais. No que se refere aos mecanismos relacionados a este quadro, estudaremos a contribuição da microbiota intestinal alterada pela dieta ou pelas infecções para a patogênese da doença. Por fim, acreditamos que desenvolvimento de um modelo apropriado para o estudo da Enteropatia Ambiental permitirá a descoberta de novos biomarcadores da doença, bem como o desenvolvimento de novas estratégias de terapia, com ênfase em alterações de dieta associadas ao uso de pré ou pró-bióticos. (AU)