Integração de dados para busca de marcadores biológicos de transtornos do neurodesenvolvimento

Resumo

Transtornos do Neurodesenvolvimento são poligênicos e multifatoriais. Ou seja, além da base genética evidências de estudos animais e em humanos indicam que adversidades ambientais e/ou estresses psicossociais sofridos no início da vida desencadeiam modificações epigenéticas que podem influenciar a plasticidade cerebral, o funcionamento e conectividade de circuitos neurais. Estas modificações podem afetar o desenvolvimento adequado de funções cognitivas, da reatividade emocional e sociabilidade, aumentando o risco para apresentação de transtornos do neurodesenvolvimento. O papel crucial da maquinaria epigenética na incorporação biológica de exposições estressantes no início da vida tem sido demonstrado em vários modelos animais, expostos a diferentes estresses pré-natais e/ou pós-natais como alterações de nutrição, agentes tóxicos, cuidados maternos inadequados, separação do binômio mãe-filho e enriquecimento/isolamento social, sugerindo marcadores moleculares epigenéticos de risco. No entanto, a maioria destes trabalhos são realizados com exposição a fatores ambientais específicos como, por exemplo, exposição a nicotina na gestação. Ou seja, desconsiderando que normalmente um indivíduo está exposto a diversos fatores estressores ambientais e que cada um reage de forma individual aos mesmos. Outro ponto importante é que os sexos respondem de forma diferente a exposição ao estresse, acrescentando, portanto, um nível a mais de variabilidade para as possíveis trajetórias do neurodesenvolvimento. Cálculos de escores de risco poligênico (PRS-polygenic risk score) têm contribuído para melhor entendimento destes transtornos, porém estes consideram apenas o efeito de variações genéticas. Faz-se necessário buscar métodos para integração de PRSs com marcadores de risco epigenéticos, sexo do concepto e efeito temporal da exposição a diferentes tipos de estresse para identificar marcadores de susceptibilidade associados a fenótipos de risco para transtornos do neurodesenvolvimento. Este projeto propõe uma abordagem multidisciplinar usando ferramentas de Biologia Sistêmica e aprendizado de máquina para integrar dados complexos, ou seja, de diferentes naturezas para identificação destes marcadores. Especificamente pretendemos alcançar os seguintes objetivos: 1) integrar dados de diferentes tipos de exposição ambiental, possibilitando a visão do estresse como um constructo multivariado, e mostrar que este associa-se com marcadores biológicos de reatividade ao estresse melhorando a predição de fenótipos associados às trajetórias do neurodesenvolvimento; 2) integrar dados de expressão gênica, epigenética, sexo do concepto e exposição ambiental para desenvolver um modelo biológico para explicar diferenças de susceptibilidade entre sexos para transtornos do neurodesenvolvimento; 3) integrar dados de riscos de escores poligênicos com dados de exposição ambiental e marcadores moleculares epigenéticos para caracterização de áreas genômicas que avaliadas em conjunto possam melhorar a predição de fenótipos associados às trajetórias do neurodesenvolvimento. A conclusão desses objetivos fornecerá novas metodologias para integração de dados complexos, definição de alvos moleculares e informações sobre como identificar potenciais medidas preventivas para desenvolvimento de transtornos do neurodesenvolvimento. (AU)