Caracterização da arquitetura genética de doenças de neurodesenvolvimento utilizando como modelo a Distrofia Muscular de Duchenne

Resumo

A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), causada por mutações de perda de função no gene DMD, é uma doença neuromuscular progressiva. Além do fenótipo muscular, cerca de 30% dos pacientes manifestam diferentes Doenças de Neurodesenvolvimento (DNs), as quais ocorrem de 15-30 vezes mais frequentemente neste grupo do que na população geral. Apesar de alterações nas isoformas menores do gene DMD (Dp140 e a Dp71) explicarem em parte o risco aumentado para deficiência intelectual, os mecanismos moleculares associados à manifestação de diferentes DNs, como autismo, e a própria deficiência intelectual, em pacientes com DMD ainda não são completamente conhecidos. Diferentes trabalhos têm demonstrado a relevância de variantes raras de efeito moderado no background genético para manifestação e variabilidade das DNs, compatível com um modelo de herança oligogênico. Sendo assim, o objetivo deste projeto é verificar se alterações em DMD em pacientes com DMD são hits para o desenvolvimento de diferentes DNs associados a um acúmulo de variantes raras de efeito moderado em genes de neurodesenvolvimento. Para tanto, o exoma de 100 pacientes diagnosticados com DMD (metade deles com DN e metade não) será sequenciado e analisado quanto ao número de variantes potencialmente patogênicas em genes conhecidos ou candidatos para o neurodesenvolvimento. Os dados encontrados nos dois subgrupos serão então analisados visando determinar se existe um enriquecimento de alterações potencialmente patogênicas em pacientes com DMD associado às DNs. Estudos funcionais serão delineados para avaliar o efeito da combinação da variante em DMD com outras variantes selecionadas no estudo genômico. (AU)