Uma abordagem de múltipla resolução para o polimorfismo de agregados lipopolissacarídicos induzido por metais

Resumo

Lipopolissacarídeos (LPS) são os principais constituintes da membrana externa de bactérias Gram-negativas onde atuam com uma barreira altamente eficiente à penetração de antibióticos e ação de sistema de defesa de células hospedeiras. Importantes propriedades físico-químicas (e.g. estabilidade, baixa permeabilidade, hidratação) são reguladas pela dinâmica de hidratação de metais coordenados aos grupos fosfatos pertencentes às diferentes moléculas de LPS. O presente projeto tem como objetivo estabelecer o papel de vários metais alcalinos e alcalinos-terrosos na estabilidade e transições estruturais de agregados de LPS via simulações computacionais em múltiplas escalas de resolução. Ao nível de mais alta resolução, métodos QM/MM serão utilizados para determinar propriedades eletrônicas críticas para uma descrição precisa da dinâmica de hidratação de cations imersos em membranas de LPS. Subsequentemente, estas propriedades serão aplicadas ao refinamento de parâmetros atômicos para cations em uma extensão de campo de força previamente desenvolvido para glicolipidios; os parâmetros atômicos refinados serão validados através de simulações atomísticas de agregados de LPS contendo diferentes mono e divalentes cations. Ao nível de mais baixa resolução, os ensembles estruturais obtidos de simulações atomísticas serão utilizadas como sistemas de referência para o desenvolvimento de uma representação coarse-grain de LPS e cations compatíveis com a aproximação do campo-partícula híbrido (hPF). A abordagem proposta possibilitará avaliar a exatidão de potenciais aditivos para ions usados em simulações clássicas, assim como desenvolver um modelo coarse-grain que permita a amostragem de escalas temporais e espaciais inacessíveis aos modelos atomísticos. Este projeto de pesquisa fornece o arcabouço computacional para a caracterização detalhada do mecanismo microscópico subjacente às transições estruturais induzidas por cations em agregados de LPS. É antecipado que os resultados deste projeto de pesquisa serão de relevância para o planejamento de novos antimicrobianos que possuem atividade biológica ao nível da parede celular de bactérias Gram-negativas. Este é um projeto multidisciplinar que será desenvolvido com o apoio de colaborações internacionais previamente estabelecidas. (AU)