Estudos sobre a fisiopatologia da Esclerose Lateral Amiotrófica tipo 8 através de modelos de células-tronco pluripotentes induzidas

Resumo

A Esclerose Lateral Amiotrófica tipo 8 (ELA8) é um tipo monogênico, autossômico dominante, de doença do neurônio motor. Atualmente, a variante patogênica mais comum associada a essa condição é uma mutação missense no gene VAPB (p.P56S), identificada em uma grande genealogia brasileira. A ELA8 também se destaca por sua grande variabilidade nas manifestações clínicas e no início dos sintomas, características que intrigam os pesquisadores desde sua descrição. Recentemente, estudamos cinco portadores de ALS8 com a mesma mutação, mas diferentes taxas de progressão clínica. Neurônios motores derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) foram obtidos desses indivíduos e empregados para estudos funcionais e de expressão gênica em larga escala. Por meio desses ensaios, fomos capazes de identificar 66 genes regulados negativamente e 43 regulados positivamente, presentes em ambos os indivíduos com ELA8 leve, quando comparados aos três gravemente afetados. Devido à conhecida associação da maioria dos genes identificados com os processos moleculares alterados nessas células (metabolismo energético, viabilidade celular e síntese de proteínas), hipotetizamos que eles poderiam ser modificadores genéticos da patogênese da ELA8. Com base nisso, o presente trabalho tem como objetivo avaliar o processo de tradução protéica em neurônios motores e sua relação com o metabolismo mitocondrial. Pretendemos, com estes experimentos, delinear aspectos centrais da fisiopatologia da Esclerose Lateral Amiotrófica tipo 8. Esse conhecimento será fundamental para a elaboração de intervenções terapêuticas, viabilizando tratamentos eficazes para esta condição neurológica. (AU)