Desenvolvimento de novos fármacos baseados na estrutura de proteínas essenciais para síntese e metabolismo do colesterol, integrando estudos genéticos e modelagem molecular de pacientes dislipidêmicos

Resumo

As estatinas são o medicamento mais prescrito contra a Dislipidemia. No entanto, consideradas seguras, as estatinas estão associadas a diversos efeitos adversos, principalmente aqueles relacionados a mialgias, rabdomiólise e outros sintomas musculares relacionados ao uso de estatinas (SMRE), que respondem por cerca de 65% dos casos de baixa adesão ao tratamento. Essa baixa adesão ao tratamento, consequentemente, leva ao aumento da morbidade, hospitalizações e mortalidade, devido às doenças cardiovasculares, o que de forma geral aumenta a sobrecarga dos sistemas de saúde. Duas enzimas desempanham papel chave na sintese (HMG-CoA reductase, HMGCR) e no metabolismo (convertase subtilisina/kexina tipo 9, PCSK9) do colesterol. O gene HMGCR codifica proteínas que participam do processo de catálise da etapa limitante na síntese do colesterol, a conversão de HMG-CoA em mevalonato. Assim, a inibição competitiva dessa enzima pelas estatinas diminui a síntese de colesterol e, por mecanismos reguladores, aumenta a expressão do receptor de LDL, sua migração na superfície dos hepatócitos e, consequentemente, aumenta a captação de LDL circulante, o que resulta na redução do colesterol LDL plasmático.Para que isso ocorra, o gene PCSK9 codifica proteínas que participam do processo de endocitose do colesterol, controlando a reciclagem do receptor da LDL, e responde por até 2% dos casos de HF devido a variante com ganho de função, que ocorre maior destruição do receptor da LDL e consequentemente aumento da LDL no plasma. Nesse contexto, o perfil genético populacional pode ajudar no desenvolvimento de novos medicamentos seguros e eficazes. Para tal, é eminente a busca de novas moléculas inibidoras da HMGCR e como também da PCSK9, com possibilidade de serem administradas por via oral. Assim, por meio de estudos de modelagem molecular empregando a estratégia de SBVS (Structure Based Virtual Screening), para buscar estruturas moleculares que possuam complementariedade com a HMGCR e PCSK9 com intuito de inibir seu mecanismo. Essas proteínas exercem papel fundamental na sintese e no metabolismo do colesterol, assim estudos de modelagem molecular em larga escala podem avaliar compostos que possam bloquear a atividade dessas proteínas e poderão trazer perspectivas inovadoras para novos tratamento (AU)