Caminho para a catástrofe: dinâmica celular aplicada à otimização de compostos hit-to-lead para pipelines atuais de descoberta de fármacos

Resumo

Microtúbulos (MTs) são polímeros intracelulares que atuam como componentes fundamentais das células eucarióticas. Avanços recentes nas técnicas de purificação de proteínas começaram a lançar luz sobre a importância das propriedades dinâmicas intrínsecas dos MTs, tais como crescimento e encolhimento-ambos regulados por uma coorte de motores moleculares e proteínas associadas à microtúbulos. A instabilidade dinâmica do citoesqueleto de MT é crucial para a divisão celular e a motilidade, processos centrais que sustentam o comportamento anormal no desenvolvimento do câncer. Dentro desta estrutura, nos últimos três anos temos realizado no Brasil um projeto de doutorado intitulado "Descoberta de Novos Ligantes Bioativos com Propriedades Anticâncer" (processo FAPESP 2018/25.289-7), trabalhando em agentes direcionados ao MT para o tratamento do câncer de mama triplo-negativo e câncer de próstata hormônio-refratário-ambos metastáticos. De um conjunto de setenta e nove compostos iniciais, sete passaram na triagem envolvendo uma série de ensaios in vitro: proliferação celular, migração e invasão; determinação experimental dos parâmetros farmacocinéticos; polimerização da tubulina. O efeito dos compostos na polimerização da tubulina foi considerado inibitório, ou seja, eles promovem a desestabilização, favorecendo a mudança do crescimento para o encolhimento ("catástrofes") na montagem do MT. Dito isto, aqui descrevemos uma proposta de pesquisa para imagear o resultado dos efeitos desses sete compostos na dinâmica de MT, durante um programa de Estágio de Pesquisa no Exterior sob a supervisão da Profa. Dra. Anna Akhmanova, da Universidade de Utrecht. Para essas amostras, usando microscopia time-lapse, serão geradas quimografias para anotar e quantificar a dinâmica de MT. A Profa. Akhmanova é uma das maiores especialistas mundiais no campo da biologia celular do citoesqueleto e tem desempenhado um papel fundamental no desenvolvimento da microscopia na Holanda, onde ela é a ganhadora do prêmio Spinoza (2018)-a mais alta distinção científica holandesa. Ela participa regularmente de conferências de prestígio e publicou mais de duzentos artigos em importantes revistas, incluindo Angewandte Chemie, Cancers, Cell e Nature. Em parceria com várias empresas, ela também estudou como o citoesqueleto interage com certos medicamentos. Além disso, a Profa. Akhmanova é editora adjunta da eLife, uma revista de amplo acesso às ciências da vida que tem como objetivo melhorar as práticas de publicação em ciências biomédicas. Membro eleita da Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences e da European Molecular Biology Organisation, ela recebeu muitas bolsas importantes ao longo de sua carreira, tais como "Vidi" e "Vici" (The Netherlands Organisation for Scientific Research). No laboratório da Profa. Akhmanova, esta conjunção de técnicas de biofísica molecular, expertise celular, microscopia avançada e análise de imagens multicoloridas tornará possível a realização de vários experimentos que serão significativos para nossos compostos já testados, a fim de selecionar aqueles que serão encaminhados para testes pré-clínicos com modelos animais para que possamos eleger os compostos-líderes. (AU)