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Revelando mecanismos de função cardíaca anormal na Síndrome de Marfan

Processo: 17/08014-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2018 - 31 de outubro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Convênio/Acordo: University of Nottingham
Pesquisador responsável:Lygia da Veiga Pereira
Beneficiário:Lygia da Veiga Pereira
Pesq. responsável no exterior: Chris Denning
Instituição no exterior: University of Nottingham, University Park, Inglaterra
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Síndrome de Marfan  Fibrilina-1  Cardiologia  Cardiomiopatia dilatada 

Resumo

Causada por mutações em FBN1 (fibrillina-1), a síndrome de Marfan (MFS) é um distúrbio multi-sistemico autossômico-dominante clinicamente altamente variável. Embora a cardiomiopatia dilatada (DCM) tenha sido inicialmente considerada apenas uma manifestação secundária da doença, dados clínicos e experimentais recentes sugerem que pode ser uma manifestação primária e uma das principais causas de mortalidade em pacientes com MFS. Os dados de modelos de camundongos também sugerem que a heterogeneidade clínica pode surgir devido ao tipo de mutação (haplo-insuficiência versus dominante-negativo) e de mutações em genes modificadores, como o regulador da matriz extracelular HSPG2 (perlecan). Nesta proposta de 18 meses, pretendemos produzir modelos humanos de MFS através do acoplamento de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (hiPSC), com edição de genes Cas9 / CRISPR, fenotipagem detalhada de cardiomiócitos, glicobiologia e interrogação mecanicista para proporcionar maior compreensão da fisiopatologia da doença . Os benefícios serão criar uma nova colaboração entre os investigadores que trabalham em campos complementares nas Universidades de São Paulo e Nottingham, promover o intercâmbio e a formação de pesquisadores e fornecer dados-piloto para apresentar uma solicitação completa ao BBSRC-Brasil (FAPESP) O financiamento conjunto da investigação durante 2018, portanto, levará a um esforço sustentado nesta área para o futuro. (AU)

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