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Interação entre as vias mediadas por RIP3K e NLRP3 na infecção pelo Trypanosoma cruzi

Processo: 17/25942-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2018 - 30 de junho de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Karina Ramalho Bortoluci
Beneficiário:Karina Ramalho Bortoluci
Instituição-sede: Centro de Terapia Celular e Molecular. Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Ricardo Weinlich
Assunto(s):Doença de Chagas  Trypanosoma cruzi  Imunidade inata  Inflamassomos  Caspase 1  Receptor de morte celular programada 1  Proteína 3 que contém domínio de pirina da família NLR 

Resumo

O protozoário intracelular Trypanosoma cruzi é o agente causador da Doença de Chagas, uma patologia grave e crônica que afeta milhões de pessoas em todo mundo. Sabe-se que o controle da infecção pelo T. cruzi requer as ações de múltiplos mecanismos inicias da imunidade inata que são desencadeados pelos receptores de reconhecimento de padrões (PRRs). Recentemente, nosso grupo demonstrou o envolvimento do inflamassoma NLRP3 e da protease caspase-1 no controle da infecção por T. cruzi. Camundongos NLRP3-/- e caspase-1-/- apresentaram parasitemias elevadas e seus macrófagos não foram capazes de produzir óxido nítrico e controlar a infecção, diferente do que foi observado em camundongos selvagens. Além dos mecanismos microbicidas induzidos pelos PRRs, a necroptose, um tipo de morte celular regulada com fenótipo similar à necrose, vem sendo apontada como um mecanismo importante no controle de infecções ocasionadas por diversos patógenos. Estudos demostraram que na ausência de moléculas essenciais para a necroptose, como RIPK3, os animais se tornam mais susceptíveis a diversos tipos de infecção, tais como infecções virais e bacterianas. Além de induzir morte por necroptose, RIPK3 também está envolvido na ativação de respostas inflamatórias, incluindo aquelas mediadas pelo inflamassoma NLRP3. Sendo assim, é possível que RIPK3 e NLRP3 colaborem para modular a ativação dos inflamassomas, bem como para a secreção de citocinas inflamatórias de maneira não-canônica, necessárias para o controle de determinadas infecções. Surpreendentemente, não há, até o momento, nenhum trabalho que tenha investigado o papel na necroptose no controle da infecção pelo T. cruzi e nem sobre o papel do RIPK3 na ativação do inflamassoma NLRP3 em resposta à infecção por este parasita. Sendo assim, a proposta central deste projeto é investigar o papel de RIPK3 tanto na indução da via de necroptose quanto na regulação da ativação dos inflamassomas e seu impacto para o controle da infecção por T. cruzi. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MATTEUCCI, KELY C.; PEREIRA, GUSTAVO J. S.; WEINLICH, RICARDO; BORTOLUCI, KARINA R. Frontline Science: Autophagy is a cell autonomous effector mechanism mediated by NLRP3 to control Trypanosoma cruzi infection. Journal of Leukocyte Biology, v. 106, n. 3, SI, p. 531-540, SEP 2019. Citações Web of Science: 3.
PACHECO, ALINE L.; VICENTINI, GABRIELLA; MATTEUCCI, KELY C.; RIBEIRO, RAFAELA ROSA; WEINLICH, RICARDO; BORTOLUCI, KARINA R. The impairment in the NLRP3-induced NO secretion renders astrocytes highly permissive to T. cruzi replication. Journal of Leukocyte Biology, v. 106, n. 1, p. 201-207, JUL 2019. Citações Web of Science: 0.

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