| Processo: | 17/23195-2 |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Data de Início da vigência: | 01 de junho de 2018 |
| Data de Término da vigência: | 30 de novembro de 2020 |
| Área do conhecimento: | Ciências da Saúde - Medicina |
| Pesquisador responsável: | Érika Bevilaqua Rangel |
| Beneficiário: | Érika Bevilaqua Rangel |
| Instituição Sede: | Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). São Paulo , SP, Brasil |
| Município da Instituição Sede: | São Paulo |
| Assunto(s): | Nefrologia Células-tronco mesenquimais Nefropatias diabéticas |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | camundongos BTBR | células-tronco mesenquimais | células-tronco renais c-Kit positivas | nanopatículas | nefropatia diabética | transferência de mitocôndrias | Nefrologia |
Resumo
O diabetes mellitus (DM) é a principal causa de insuficiência renal crônica (IRC) no mundo, afetando milhares de pessoas no mundo, independente de gênero, idade, etnia ou condição sócio-demográfica. As complicações crônicas do DM incluem alterações micro- e macro-angiopáticas, sendo a principal causa também de cegueira e amputação. O bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona é a medida mais eficaz para retardar a progressão da nefropatia diabética, embora 30-40% dos pacientes progridam para a IRC. Desta forma, o estudo de novas opções terapêuticas para redução da progressão da nefropatia diabética (ND) é necessário para reduzir a morbi-mortalidade de pacientes diabéticos. Dentre estas opções terapêuticas, destacam-se a terapia celular com células-tronco mesenquimais (CTMs), a modulação de células-tronco/progenitoras específicas do tecido renal, o transplante de microbiota fecal e o uso de novas medicações orais e de novas apresentações de insulina. Os objetivos deste trabalho incluem o entendimento dos mecanismos de ação das CTMs para regeneração das células mesangiais cultivadas em meio hiperglicêmico contendo peróxido de hidrogênio in vitro. A co-cultura das CTMs com as células mesangiais submetidas ao estresse oxidativo pode restaurar a dinâmica de qualidade mitocondrial nas células mesangiais e pode ser mediada pela transferência de mitocôndrias através de nanotubos induzidos pela proteína Miro-1. Além disto, como o potencial terapêutico das CTMs é bem estabelecido em modelos pré-clinicos em roedores submetidos a lesões agudas e crônicas, iremos verificar se as CTMs retardam a progressão da ND em camundongos obesos geneticamente modificados (knockout para leptina ou BTBR ob/ob). Estes camundongos desenvolvem ND semelhante aos seres humanos, incluindo expansão mesangial, mesangiólise, podocitúria, hialinose arteriolar e fibrose túbulo-intersticial. A fim de confirmar estes achados, avaliaremos se as CTMs geneticamente modificadas contendo os fatores de crescimento HGF (hepatocyte growth factor) e klotho e desenvolvidas em nanopartículas, apresentam maior potencial terapêutico local em relação às propriedades anti-fibróticas e regenerativas quando comparadas às CTMs não geneticamente modificadas. A partir da geração de camundongos transgênicos c-KitCre; mTmG; BTBR ob/ob, injetados com tamoxifeno em determinados períodos, avaliaremos a participação das células-tronco c-Kit positivas durante a progressao da ND e sua capacidade proliferativa e de diferenciação em vários compartimentos renais, tais como epitelial tubular, endotelial, glomerular, incluindo podócitos. Avaliaremos também se a administração das CTMs e das células-tronco/progenitoras c-Kit (combo) apresenta maior potencial regenerativo do que a infusão isolada das células. Nosso trabalho é original, uma vez que os camundongos BTBR ob/ob não foram utilizados até o momento para análise da eficiência do tratamento com CTMs e para análise da expressão das células-tronco/progenitoras c-Kit in vivo. (AU)
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