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Dinâmica temporal de vias de sinalização da TrkA ativada pelo fator de crescimento neural e uma plataforma para a descoberta de analgésicos não-opióides

Processo: 18/04032-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de junho de 2018 - 31 de maio de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Deborah Schechtman
Beneficiário:Deborah Schechtman
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Dor  Sinalização 

Resumo

A dor física é subdividida em nociceptiva e neuropática. A dor nociceptiva se dá devido à ativação dos receptores nociceptivos e a dor neuropática é causada por uma lesão ou doença do sistema somatosensorial considerada uma dor patológica. Ambos os sistemas podem levar à dor crônica, cujo tratamento ainda é um grande desafio. Dessa forma, torna-se necessário compreender as vias de sinalização que levam à dor para se desenvolver novos medicamentos com maior eficácia e tolerância. O fator de crescimento neural (NGF) tem um papel central nos mecanismos de dor. Trabalhos recentes com antagonistas do NGF ou do seu receptor de alta afinidade, receptor de tropomiosina quinase A (TrkA), um receptor de alta afinidade pelo NGF acoplado a uma tirosina quinase, mostraram ser eficazes em modelos animais de dor aguda e crônica, sem efeitos colaterais. Dessa forma, a TrkA e as vias ativadas por essa quinase tornam-se bons alvo para o desenvolvimento de novas drogas para a dor. Mutações na TrkA no domínio quinase levam ao desenvolvimento da insensibilidade congênita à dor com anidrose (CIPA) e a menor sensibilidade a dor causada por calor ou pimenta do Naked mole rat se deve em parte por uma menor atividade da TrkA. Entretanto como essas mutações afetam a quinase e as vias de sinalização desencadeadas por ela ainda não é bem compreendido. No presente projeto, pretendemos usar nossa expertise em quinases para estudar estruturalmente a TrkA e mutações nesta quinase que levam à CIPA, ou à diminuição da percepção da dor. Também pretendemos identificar substratos e caracterizar a dinâmica das vias de sinalização desencadeadas após ativação da TrkA pelo NGF e desenvolver um ensaio celular para o rastreamento de novos compostos que possam servir de base para o desenvolvimento de novos analgésicos mais específicos, tendo a TrkA como alvo. (AU)