Busca de fragmentos para a proteína priônica humana

• Processo: 17/26559-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Maria Cristina Nonato
• Beneficiário: Maria Cristina Nonato
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Biologia estrutural
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: biophysical methods | fragment screening | Prion diseases | Prion protein | X-ray Crystallography | Biologia estrutural

Resumo

Doenças priônicas são doenças neurodegenerativas que afetam seres humanos e animais. Essas são associadas com a mudança conformacional da proteína priônica PrP em PrPSc, capaz de formar agregados que se acumulam no cérebro dos pacientes. O mecanismo de conversão de PrP em PrPSc e como PrPSc agrega ainda não é compreendido. Até o presente momento não existe nenhuma estratégia terapêutica ou profilática para tratar ou evitar o curso da doença. É consenso que compostos que estabilizem a conformação sadia da PrP representam uma estratégia promissora para inibir a propagação dos príons. Devido à ausência de cavidades canônicas, a varredura de fragmentos constitui atualmente a única alternativa para avançar nosso conhecimento em como e onde estabilizar PrP. Essa estratégia consiste a varredura de bibliotecas de pequenas moléculas que seguem a "regra dos três" e constituem uma busca eficiente dentro da quimiodiversidade. No presente projeto, nós propomos combinar o estado da arte em varredura de fragmentos utilizando cristalografia de raios-X, com ferramentas biofísicas e bioquímicas, para identificar e validar compostos que são capazes de estabilizar a forma saudável de PrP. A otimização dos compostos obtidos é uma possibilidade real e ligantes potentes poderão ser testados em células infectadas com PrPsc e em modelo animal. Esse projeto será realizado em parceria com o Broad Institute at MIT and Harvard e do Sincotron de Diamond no Reino Unido e representa uma oportunidade ímpar para o nosso laboratório agregar novas expertises dentro do campo da química medicinal e pesquisa translacional. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BORTOT, LEANDRO OLIVEIRA; RANGEL, VICTOR LOPES; PAVLOVICI, FRANCESCA A.; EL OMARI, KAMEL; WAGNER, ARMIN; BRANDAO-NETO, JOSE; TALON, ROMAIN; VON DELFT, FRANK; REIDENBACH, ANDREW G.; VALLABH, SONIA M.; et al. Novel quaternary structures of the human prion protein globular domain. Biochimie, v. 191, p. 118-125, DEC 2021. (16/22929-0, 17/26559-5)