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Efeito do 3B-diol na depressão associada perimenopausa: avaliações comportamental e neurogênica

Processo: 18/00535-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2018 - 30 de junho de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Janete Aparecida Anselmo Franci
Beneficiário:Janete Aparecida Anselmo Franci
Instituição-sede: Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto (FORP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):18/14336-4 - Efeito do 3B-diol na depressão associada perimenopausa: avaliações comportamental e neurogênica, BP.TT
Assunto(s):Serotonina  Perimenopausa  Depressão  Neurogênese  Hipocampo 

Resumo

A perimenopausa, período de transição da vida reprodutiva para a não reprodutiva é o período de maior vulnerabilidade das mulheres à depressão. Não há consenso sobre uma possível correlação da depressão com as alteraçõeshormonais neste período, mas a maioria dos autores não encontrou uma correlação com as concentrações plasmáticas de estrogênios. De fato, apesar da flutuação dos níveis destes hormônios, as concentrações plasmáticas médias na perimenopausa não são diferentes daquelas das mulheres na pré-menopausa. Apesar disso, a literatura mostra que a terapia com estradiolmelhora muitos os sintomas da perimenopausa, efeito ainda não compreendido uma vez que as mulheres não apresentam deficiência estrogênica neste período. Em modelo animal de perimenopausa (rata), observamos comportamentos preditivos de depressão, os quais foram prevenidos pela terapia estrogênica. Em estudos posteriores, observamos que embora os níveis deestradiol estejam normais nas ratas em periestropausa, a expressão de receptores para o estradiol do tipo (ER) beta estábastante diminuída no núcleo dorsal da raphe (DRN) o que foi corrigido pelo estradiol. Assim, embora os estrogênios estejamem níveis normais na periestropausa, a sensibilidade ao estradiol de áreas centrais ligadas a distúrbios de humor está diminuída.O aumento da expressão do ER beta induzido pelo estradiol no DRN facilitou a ação deste hormônio neste núcleo aumentando onúmero de células serotonérgicas e no hipocampo, aumentou o conteúdo de serotonina e de ER beta. Contudo, a terapia estrogênicaprovoca efeitos colaterais perigosos para a saúde da mulher, tais como câncer de mama e de endométrio devido à ativação dos receptores para estradiol do tipo alfa. Assim, terapia com agonistas específicos do ER beta, tal como o 3 beta-diol proposto no presente projeto, teriam a dupla vantagem de tratar os sintomas da perimenopausa e de eliminar efeitos colaterais. Evidências atuais indicam que a neurogênese do hipocampo adulto é necessária para o sucesso da ação dos antidepressivos. A hipóteseneurogênica postula que uma diminuição no número de neurônios do hipocampo está correlacionada com a patogênese efisiopatologia da depressão e sabe-se que o aumento da neurogênese é necessário para o tratamento da depressão e é tambémum efeito clássico dos estrogênios. Assim, o objetivo deste trabalho é avaliar em um modelo animal de perimenopausa se a terapia com o agonista seletivo para ER beta, o 3beta-diol: 1) previne a depressão associada à perimenopausa (pelo teste do nadoforçado), 2) aumenta a produção de novos neurônios (por icc para KI-67) e/ou aumenta a sobrevida neuronial (por icc para DCX)do hipocampo e 3) aumenta a função (por icc para TPH), a proliferação (KI-67), e/ou a sobrevida (DCX) dos neurônios serotonérgicos do DRN. Se confirmada a hipótese de prevenção da depressão, uma importante oportunidade pode ser criada para a terapia hormonal de mulheres com histórico familar de câncer de mama ou endométrio, e que apresentem alterações dehumor durante a perimenopausa. (AU)