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Estudo do papel da susceptibilidade ao desenvolvimento de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) dependente do receptor neurotrophic tyrosine receptor kinase 2 truncado (Ntrk2.T1) em fígado de Camundongos C57Bl/6J superexpressando o receptor e em animais FVB/N knock-down condicional para o mesmo receptor

Processo: 18/07811-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de agosto de 2018 - 31 de julho de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Marcelo Augusto Christoffolete
Beneficiário:Marcelo Augusto Christoffolete
Instituição-sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
Assunto(s):Hepatopatia gordurosa não alcoólica  Fator neurotrófico derivado do encéfalo  Hepatócitos  Quinase 1 de adesão focal  Sistema nervoso central  Fígado 

Resumo

A doença hepática gordurosa não alcóolica (DHGNA) afeta cerca de 25% da população mundial e é considerada a manifestação hepática da síndrome metabólica. Ela é caracterizada pelo acúmulo de gordura no fígado (esteatose) e pode evoluir para esteato-hepatite não-alcóolica (EHNA), a forma mais grave da doença, que pode progredir para cirrose e/ou hepatocarcinoma. O Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro - BDNF (do inglês Brain Derived Neurotropic Factor) tem sua via de sinalização através do seu receptor neurotrophic receptor tyrosine kinase 2 (NTRK2), também conhecido como Tyrosine Receptor Kinase B (TRKB)/Tropomycin-related kinase B, mediando sobrevivência neuronal, diferenciação e plasticidade, e seu papel no cérebro é essencial para o controle do apetite. No fígado, a via de sinalização BDNF/NTRK2 exerce um efeito repressor sob a oxidação/exportação de ácidos graxos, promovendo a esteatose. Deleção hepato-específica desta via exerce efeito protetor contra os efeitos deletérios da administração de dieta rica em gordura sobre o metabolismo hepático de triglicerídeos e glicose. Em nossos estudos anteriores, observamos expressão de NTRK2 20x superior em fígado de animais FVB/N em comparação com animais C57Bl6/J e quando desafiados com dieta rica em gordura, animais FVB/N desenvolvem pronunciada esteatose hepática comparando-se com C57Bl6/J. Constatamos ainda que a isoforma predominante nos hepatócitos de animais FVB/N é a truncada, denominada NTRK2.T1, enquanto a isoforma completa NTRK2.FL (full lenght) é expressa em outro tipo celular. Considerando-se o pronunciado papel da via BDNF/NTRK2 no balanço energético e o crescente interesse no uso de agonistas desta via para o combate à obesidade, via seu efeito anorexigênico no sistema nervoso central, torna-se imprescindível a avaliação de seu papel no desenvolvimento da DGHNA no fígado. Apesar dos resultados in vitro apontarem para um papel fundamental do receptor NTRK2.T1 para o desenvolvimento da esteatose hepática, modelos animais onde esta expressão é manipulada de maneira condicional, são de grande valor para a elucidação do desenvolvimento de DGHNA. (AU)