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Efeitos deletérios da testosterona associada à terapia estrogênica envolvem a síntese de 20-HETE induzida pelo CYP450 em aortas de ratas SHR ovariectomizadas, modelo hipertenso de pós-menopausa

Processo: 18/08115-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de junho de 2018 - 30 de novembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia
Pesquisador responsável:Maria Helena Catelli de Carvalho
Beneficiário:Maria Helena Catelli de Carvalho
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Sistema cardiovascular 

Resumo

A pós-menopausa tem sido associado a diferentes sintomas, como fogachos, atrofia vulvovaginal, transtorno do desejo sexual hipoativo (HSDD) e outros. Estudos clínicos descreveram que mulheres pós-menopáusicas apresentando HSDD podem se beneficiar da associação da testosterona à terapia hormonal convencional. A testosterona tem sido associada ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares, incluindo hipertensão, aumento na síntese de 20-HETE induzida pelo citocromo P-450 que, por sua vez, resulta em disfunção vascular. No entanto, o efeito da testosterona associado ao estrógeno no sistema cardiovascular ainda é muito pouco estudado. O objetivo do presente estudo foi avaliar o papel da via do citocromo P-450 e do 20-HETE em fêmeas SHR ovariectomizadas tratadas com estrógeno associado a testosterona. Para isso, ratas ovariectomizados hipertensos (OVX-SHR) foram utilizados e separadas em quatro grupos: SHAM, SHR ovariectomizado (OVX), OVXs tratadas com CEE por 15 dias [ ) 9,6 µg / Kg / dia / po] ou CEE associados à testosterona [(CEE + T) 2,85 mg / kg / semanal / im]. A contração induzida por fenilefrina e a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) estão aumentadas em anéis de aorta das OVX-SHR em comparação com as da SHAM e o tratamento com CEE restauro este parâmetro. Por outro lado, o tratamento CEE + T aboliu os efeitos vasculares induzidos por CEE e, além disso, aumentou a pressão arterial sistólica e diastólica das SHR. O tratamento dos anéis aórticos com o inibidor da síntese de CYP / 20-HETE, HET0016, reduziu a hiper-reatividade da fenilefrina e a geração aumentada de EROs no grupo CEE + T. Estes resultados são acompanhados pelo aumento da expressão e atividade da proteína CYP4F3 em aortas de CEE + T. Em conclusão, mostramos que a associação da testosterona à terapia estrogênica produz efeitos prejudiciais no sistema cardiovascular de mulheres hipertensas ovariectomizadas via CYP4F3 / 20-HETE. Portanto, nossos achados suportam o ponto de vista de que a via CYP / 20-HETE é um alvo terapêutico importante para a prevenção de doença cardiovascular em mulheres na menopausa na presença de altos níveis de testosterona. (AU)