Vias de sinalização de dano no DNA: mecanismos de regulação e integração com o metabolismo celular

• Processo: 18/05417-0
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
• Vigência: 01 de outubro de 2018 - 30 de setembro de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: José Renato Rosa Cussiol
• Beneficiário: José Renato Rosa Cussiol
• Instituição-sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/19155-0 - Caracterização de um possível mecanismo de regulação pós- traducional na função da proteína adaptadora Dpb11 durante a resposta ao dano de DNA em Saccharomyces cerevisiae, BP.IC; 19/03171-7 - Caracterização do papel da proteína Opi1, um repressor do metabolismo do inositol, na resposta ao dano de DNA em Saccharomyces cerevisiae, BP.IC
• Assunto(s): Instabilidade genômica Fosforilação Fosfatos de inositol Dano ao DNA Cromatina Transdução de sinais

Resumo

A resposta ao dano genômico compreende uma rede de vias celulares responsáveis por detectar a lesão, sinalizar e ativar vias de reparo e tolerância a danos à cromatina. Como parte dessa resposta, a proteína quinase Mec1 (ATR em humanos) coordena a via de sinalização de checkpoint de dano ao DNA. A transdução do sinal iniciada por Mec1 resulta na regulação por fosforilação de centenas de proteínas responsáveis por modular muitos aspectos do programa celular, preservando assim a estabilidade genômica. Utilizando a levedura Saccharomyces cerevisiae como organismo modelo, este projeto tem como objetivo geral caracterizar os mecanismos moleculares envolvidos na regulação da via de sinalização de Mec1 assim como compreender como ela se integra com os processos metabólicos de maneira a garantir a homeostase celular durante o dano genômico. Mais especificamente, o presente projeto consiste de três programas de pesquisa que investigarão: 1 - As funções de Dpb11, uma proteína adaptadora da sinalização promovida por Mec1, na regulação da resposta ao dano de DNA. 2 - O mecanismo pelo qual o metabolismo de fosfolipídeos se integra à resposta ao dano genômico e o papel regulatório de Mec1 nesse processo. 3 - O papel da sinalização de checkpoint de dano ao DNA na manutenção da função mitocondrial. No geral, esse programa de pesquisa vai contribuir para uma melhor compreensão a respeito dos mecanismos envolvidos na tolerância da célula ao dano genômico, a força-motriz por trás da progressão de tumores e de outras doenças em humanos. (AU)