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Seleção e Otimização de Novos Candidatos a Fármacos para Leishmaniose e Doença de Chagas

Processo: 18/10279-6
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de outubro de 2018 - 30 de setembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Pesquisador responsável:André Gustavo Tempone Cardoso
Beneficiário:André Gustavo Tempone Cardoso
Instituição Sede: Instituto Adolfo Lutz (IAL). Coordenadoria de Controle de Doenças (CCD). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores associados:João Henrique Ghilardi Lago ; Juliana Mariotti Guerra ; Samanta Etel Treiger Borborema de Carvalho
Auxílios(s) vinculado(s):18/26655-7 - Metabólitos naturais para o tratamento da gonorreia resistente a antimicrobianos e da leishmaniose visceral, AP.R SPRINT
Assunto(s):Doença de Chagas  Fármacos  Leishmaniose  Tratamento  Terapia  Descoberta de drogas 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Doença de Chagas | drug discovery | fármacos | Leishmaniose | Terapia | Tratamento | Leishmanioses

Resumo

Considerando a elevada morbidade e mortalidade da leishmaniose visceral e da doença de Chagas, e suas graves limitações terapêuticas, estas protozooses negligenciadas vêm sendo priorizadas pela OMS. A presente proposta tem como objetivo primordial a busca por um novo protótipo farmacêutico para cada doença estudada, por meio de ações coordenadas em Drug Discovery. Com base em uma proposta multidisciplinar, daremos continuidade aos estudos iniciados no projeto Sprint Fapesp:University of Oxford (2015/50075-2), aliando a Química Orgânica Sintética, a Química de Produtos Naturais, a Química Medicinal, a Farmacologia e a Parasitologia, para seleção e otimização de compostos líderes contra Leishmania (L.) infantum e Trypanosoma cruzi. Atuando em duas etapas de Drug Discovery, o projeto tem como foco principal a otimização de um composto líder (hit-to-lead optimization), por meio da síntese orgânica de derivados sintéticos naturais, originalmente isolados de plantas do gênero Nectandra. Ainda, será realizada de forma contínua, a busca por novos metabólitos secundários naturais de plantas que apresentem potência e seletividade in vitro (hit identification), visando a seleção de novos compostos. Durante a etapa de otimização (lead optimization), um ou mais compostos serão modificados quimicamente, tendo como base: i) potência in vitro em formas amastigotas intracelulares (CE50); ii) citotoxicidade em células de mamífero (CC50); iii) mecanismo de ação (MoA); iv) dados in silico e in vitro de Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção (ADME); v) parâmetros físico-químicos in silico de solubilidade, log P, log D e Lipinski´s Rule-of-Five; e vi) estudos in silico para eliminação de compostos de interferência (PAINS). Ao final do projeto, será realizado o escalonamento da síntese do composto líder mais promissor, visando a avaliação da efetividade em modelos murinos (in vivo) para a leishmaniose visceral e/ou doença de Chagas. Por meio de colaborações nacionais (UFABC) e internacionais (University of Oxford, University of Dundee e Oregon State University), o projeto aproveita de forma multidisciplinar, conhecimentos de diferentes áreas para o estudo das relações atividade-estrutura (SAR) de compostos naturais bioativos, em direção a novos tratamentos para protozooses negligenciadas. (AU)

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Publicações científicas (36)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PIEPER, PAULINE; MCHUGH, ELIZA; AMARAL, MAIARA; TEMPONE, ANDRE G.; ANDERSON, EDWARD A.. Enantioselective synthesis and anti-parasitic properties of aporphine natural products. Tetrahedron, v. 76, n. 2, SI, . (18/10279-6, 18/25128-3)
TEMPONE, ANDRE G.; PIEPER, PAULINE; BORBOREMA, SAMANTA E. T.; THEVENARD, FERNANDA; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; CROFT, SIMON L.; ANDERSON, EDWARD A.. Marine alkaloids as bioactive agents against protozoal neglected tropical diseases and malaria. NATURAL PRODUCT REPORTS, . (19/10434-4, 18/10279-6, 18/07885-1)
FERREIRA, DAIANE D.; SOUSA, FERNANDA S.; COSTA-SILVA, THAIS A.; REIMAO, JULIANA Q.; TORRECILHAS, ANA C.; JOHNS, DEIDRE M.; SEAR, CLAIRE E.; HONORIO, KATHIA M.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; ANDERSON, EDWARD A.; et al. Dehydrodieugenol B derivatives as antiparasitic agents: Synthesis and biological activity against Trypanosoma cruzi. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 176, p. 162-174, . (15/50075-2, 18/10279-6, 18/07885-1, 16/24524-7)
AMARAL, MAIARA; DE SOUSA, FERNANDA S.; SILVA, THAIS A. COSTA; JUNIOR, ANDRES JIMENEZ G.; TANIWAKI, NOEMI N.; JOHNS, DEID RE M.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; ANDERSON, EDWARD A.; TEMPONE, ANDRE G.. A semi-synthetic neolignan derivative from dihydrodieugenol B selectively affects the bioenergetic system of Leishmania infantum and inhibits cell division. SCIENTIFIC REPORTS, v. 9, . (15/50075-2, 18/10279-6, 18/07885-1)
CORREA, ISABELA TERESA SANTOS; DA COSTA-SILVA, THAIS ALVES; TEMPONE, ANDRE GUSTAVO. Bioenergetics impairment of Trypanosoma cruzi by the antihypertensive manidipine: A drug repurposing strategy. Acta Tropica, v. 214, . (18/10279-6)
PINTO, ERIKA GRACIELLE; BARBOSA, LEANDRO R. S.; MORTARA, RENATO A.; TEMPONE, ANDRE GUSTAVO. Targeting intracellular Leishmania (L.) infantum with nitazoxanide entrapped into phosphatidylserine-nanoliposomes: An experimental study. Chemico-Biological Interactions, v. 332, . (18/10279-6)
BRITO, JULIANA R.; DA COSTA-SILVA, THAIS A.; TEMPONE, ANDRE G.; FERREIRA, EDGARD A.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Dibenzylbutane neolignans from Saururus cernuus L. (Saururaceae) displayed anti-Trypanosoma cruzi activity via alterations in the mitochondrial membrane potential. Fitoterapia, v. 137, . (18/10279-6, 18/07885-1)
OLIVEIRA, LIDIANE; FERRARINI, MARCIO; DOS SANTOS, ALEXANDRE PAES; VARELA, MARINA THEMOTEO; SANTOS CORREA, ISABELA TERESA; TEMPONE, ANDRE GUSTAVO; MELHEM, MARCIA S. C.; VALLIM, MARCELO A.; FERNANDES, JOAO PAULO S.; PASCON, RENATA C.. Coumaric acid analogues inhibit growth and melanin biosynthesis in Cryptococcus neoformans and potentialize amphotericin B antifungal activity. European Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 153, . (18/10279-6, 18/03918-2, 15/04400-9, 16/25028-3, 16/14542-8)
IVANILDO A. BRITO; EMERSON A. OLIVEIRA; MARIANA H. CHAVES; FERNANDA THEVENARD; ANDRÉ F. RODRIGUES-OLIVEIRA; GUSTAVO BARBOSA-REIS; PATRICIA SARTORELLI; DIOGO OLIVEIRA-SILVA; ANDRE G. TEMPONE; THAIS A. COSTA-SILVA; et al. Antileishmanial Acetylene Fatty Acid and Acetogenins from Seeds of Porcelia macrocarpa. Journal of the Brazilian Chemical Society, v. 32, n. 2, p. 447-453, . (18/07885-1, 18/10279-6)
DA COSTA-SILVA, THAIS A.; ALVES CONSERVA, GEANNE A.; GALISTEO, JR., ANDRES J.; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Antileishmanial activity and immunomodulatory effect of secosubamolide, a butanolide isolated from Nectandra oppositifolia (Lauraceae). Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases, v. 25, . (16/20633-6, 18/10279-6, 18/07885-1)
BARBOSA, HENRIQUE; DA SILVA, RAFAEL LEONARDO C. G.; COSTA-SILVA, THAIS A.; TEMPONE, ANDRE G.; ANTAR, GUILHERME M.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; CASELI, LUCIANO. Interaction of dicentrinone, an antitrypanosomal aporphine alkaloid isolated from Ocotea puberula (Lauraceae), in cell membrane models at the air-water interface. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 101, . (18/00291-9, 18/10279-6, 19/03239-0, 18/07885-1)
MORAIS, THIAGO R.; ALVES CONSERVA, GEANNE A.; VARELA, MARINA T.; COSTA-SILVA, THAIS A.; THEVENARD, FERNANDA; PONCI, VITOR; FORTUNA, ANA; FALCAO, AMILCAR C.; TEMPONE, ANDRE G.; FERNANDES, JOAO PAULO S.; et al. Improving the drug-likeness of inspiring natural products - evaluation of the antiparasitic activity against Trypanosoma cruzi through semi-synthetic and simplified analogues of licarin A. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1, . (16/20633-6, 16/25028-3, 18/10279-6, 18/07885-1)
SILVA, ARMENIO A. DE CARVALHO A. DA; SOUSA, ELCILENE A. DE; VERAS, MARCIA D. ALVES; ARAUJO, BRUNO Q.; THEVENARD, FERNANDA; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; COSTA-SILVA, THAIS A.; TEMPONE, ANDRE G.; CHAVES, MARIANA H.. In vitro anti-Trypanosoma cruzi evaluation of sesquiterpenes from the branches of Oxandra sessiliflora. PHYTOCHEMISTRY LETTERS, v. 37, p. 59-62, . (18/10279-6, 18/07885-1)
ERICK P. DANTAS; JACKSON MONTEIRO; LÍVIA S. DE MEDEIROS; MAIARA M. ROMANELLI; MAIARA AMARAL; ANDRE G. TEMPONE; JOÃO HENRIQUE G. LAGO; MARISI G. SOARES; PATRICIA SARTORELLI. Dereplication of Aporphine Alkaloids by UHPLC-HR-ESI-MS/MS and NMR from Duguetia lanceolata St. -Hil (Annonaceae) and Antiparasitic Activity Evaluation. Journal of the Brazilian Chemical Society, v. 31, n. 9, p. 1908-1916, . (18/10279-6, 16/24985-4)
MESQUITA, JULIANA TONINI; ROMANELLI, MAIARA MARIA; TRINCONI TRINCONI, CRISTIANA DE MELO C. M.; GUERRA, JULIANA MARIOTTI; TANIWAKI, NOEMI NOSOMI; BORTOLIN ULIANA, SILVIA RENI; REIMAO, JULIANA QUERO; TEMPONE, ANDRE GUSTAVO. Repurposing topical triclosan for cutaneous leishmaniasis: Preclinical efficacy in a murineLeishmania (L.) amazonensismodel. Drug Development Research, . (18/10279-6, 15/23403-9)
LIMA, MARTA L.; ROMANELLI, MAIARA M.; BORBOREMA, SAMANTA E. T.; JOHNS, DEIDRE M.; MIGOTTO, ALVARO ESTEVES; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; TEMPONE, ANDRE G.. Antitrypanosomal activity of isololiolide isolated from the marine hydroid Macrorhynchia philippina (Cnidaria, Hydrozoa). BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 89, . (18/10279-6)
MORAIS, THIAGO R.; COSTA-SILVA, THAIS A.; FERREIRA, DAIANE D.; NOVAIS, BIANCA J.; TORRECILHAS, ANA CLAUDIA T.; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Antitrypanosomal activity and effect in plasma membrane permeability of (-)-bornyl p-coumarate isolated from Piper cernuum (Piperaceae). BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 89, . (18/10279-6, 18/07885-1)
MENDES, VIVIANE DE MELO; TEMPONE, ANDRE GUSTAVO; TREIGER BORBOREMA, SAMANTA ETEL. Antileishmanial activity of Hi-antihistamine drugs and cellular alterations in Leishmania (L.) infantum. Acta Tropica, v. 195, p. 6-14, . (18/10279-6, 14/24908-4)
OLIVEIRA, EMERSON A.; BRITO, IVANILDO A.; LIMA, MARTA L.; ROMANELLI, MAIARA; MOREIRA-FILHO, JOSE T.; NEVES, BRUNO J.; ANDRADE, CAROLINA H.; SARTORELLI, PATRICIA; TEMPONE, ANDRE G.; COSTA-SILVA, THAIS A.; et al. Antitrypanosomal Activity of Acetogenins Isolated from the Seeds of Porcelia macrocarpa Is Associated with Alterations in Both Plasma Membrane Electric Potential and Mitochondrial Membrane Potential. Journal of Natural Products, v. 82, n. 5, p. 1177-1182, . (18/10279-6, 18/07885-1)
BRITO, JULIANA R.; COSTA-SILVA, THAIS A.; LONDERO, VINICIUS S.; BALDIM, JOAO L.; TEMPONE, ANDRE G.; FERREIRA, EDGARD A.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. MOLECULAR DEREPLICATION OF VOLATILE OILS FROM Saururus cernuus L. AND EVALUATION OF ANTI-Trypanosoma cruzi ACTIVITY. Química Nova, v. 45, n. 2, p. 6-pg., . (21/02789-7, 18/10279-6)
BARBOSA, HENRIQUE; COSTA-SILVA, THAIS A.; ALVES CONSERVA, GEANNE A.; ARAUJO, ADELSON J.; LORDELLO, ANA LUISA L.; ANTAR, GUILHERME M.; AMARAL, MAIARA; SOARES, MARISI G.; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Aporphine Alkaloids from Ocotea puberula with Anti-Trypanosoma Cruzi Potential - Activity of Dicentrine-beta-N-Oxide in the Plasma Membrane Electric Potentials. CHEMISTRY & BIODIVERSITY, v. 18, n. 4, . (18/10279-6, 18/07885-1)
ROMANELLI, MAIARA MARIA; DA COSTA-SILVA, THAIS ALVES; CUNHA-JUNIOR, EDEZIO; DIAS FERREIRA, DAIANE; GUERRA, JULIANA M.; GALISTEO, JR., ANDRES JIMENEZ; PINTO, ERIKA GRACIELLE; BARBOSA, LEANDRO R. S.; TORRES-SANTOS, EDUARDO CAIO; TEMPONE, ANDRE GUSTAVO. Sertraline Delivered in Phosphatidylserine Liposomes Is Effective in an Experimental Model of Visceral Leishmaniasis. FRONTIERS IN CELLULAR AND INFECTION MICROBIOLOGY, v. 9, . (18/10279-6, 15/15822-1, 13/07275-5, 15/23403-9)
MESQUITA, JULIANA TONINI; ROMANELLI, MAIARA MARIA; TRINCONI TRINCONI, CRISTIANA DE MELO C. M.; GUERRA, JULIANA MARIOTTI; TANIWAKI, NOEMI NOSOMI; BORTOLIN ULIANA, SILVIA RENI; REIMAO, JULIANA QUERO; TEMPONE, ANDRE GUSTAVO. Repurposing topical triclosan for cutaneous leishmaniasis: Preclinical efficacy in a murineLeishmania (L.) amazonensismodel. Drug Development Research, v. 83, n. 2, p. 11-pg., . (15/23403-9, 18/10279-6)
SEAR, CLAIRE E.; PIEPER, PAULINE; AMARAL, MAIARA; ROMANELLI, MAIARA M.; COSTA-SILVA, THAIS A.; HAUGLAND, MARIUS M.; TATE, JOSEPH A.; LAGO, JOAO H. G.; TEMPONE, ANDRE G.; ANDERSON, EDWARD A.. Synthesis and Structure-Activity Relationship of Dehydrodieugenol B Neolignans against Trypanosoma cruzi. ACS INFECTIOUS DISEASES, v. 6, n. 11, p. 2872-2878, . (18/25128-3, 18/10279-6)
PAROLIN, GIOVANA A.; GONCALVES, GIULIA E. G.; COSTA-SILVA, THAIS A.; TEMPONE, ANDRE G.; CASELI, LUCIANO; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; PERES, LAURA O.. Evaluation of the effects in cellular membrane models of antitrypanosomal poly-thymolformaldehyde (PTF) using Langmuir monolayers. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-BIOMEMBRANES, v. 1863, n. 2, . (18/22214-6, 14/50869-6, 18/07885-1, 18/18180-9, 18/10279-6, 19/03239-0)
GALHARDO, THALITA S.; UENO, ANDERSON K.; COSTA-SILVA, THAIS A.; TEMPONE, ANDRE G.; CARVALHO, WAGNER A.; FISCHMEISTER, CEDRIC; BRUNEAU, CHRISTIAN; MANDELLI, DALMO; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. New derivatives from dehydrodieugenol B and its methyl ether displayed high anti-Trypanosoma cruzi activity and cause depolarization of the plasma membrane and collapse the mitochondrial membrane potential. Chemico-Biological Interactions, v. 366, p. 6-pg., . (18/01258-5, 18/10279-6, 21/02789-7, 21/04464-8, 17/17044-1, 16/05006-5, 18/07885-1)
UMEHARA, ERIC; SILVA, THAIS A. COSTA; MENDES, VIVIANE M.; GUADAGNIN, RAFAEL C.; SARTORELLI, PATRICIA; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Differential lethal action of C17:2 and C17:0 anacardic acid derivatives in Trypanosoma cruzi - A mechanistic study. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 102, . (18/10279-6, 18/07885-1)
LONDERO, VINICIUS S.; COSTA-SILVA, THAIS A.; ANTAR, GUILHERME M.; BAITELLO, JOAO B.; DE OLIVEIRA, LARISSA V. F.; CAMILO, FERNANDA F.; BATISTA, ANDREA N. L.; BATISTA, JR., JOAO M.; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Antitrypanosomal Lactones from Nectandra barbellata. Journal of Natural Products, v. 84, n. 5, p. 1489-1497, . (14/25222-9, 18/07885-1, 21/02789-7, 18/10279-6, 17/17044-1)
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DOS SANTOS, AUGUSTO L. L.; AMARAL, MAIARA; HASEGAWA, FLAVIA RIE; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; TEMPONE, ANDRE G.; SARTORELLI, PATRICIA. (-)-T-Cadinol, a Sesquiterpene Isolated From Casearia sylvestris (Salicaceae)-Displayed In Vitro Activity and Causes Hyperpolarization of the Membrane Potential of Trypanosoma cruzi (vol 12, 734127, 2021). FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 13, p. 1-pg., . (16/24985-4, 18/10279-6, 21/02789-7)
ALVES CONSERVA, GEANNE A.; QUIROS-GUERRERO, LUIS M.; COSTA-SILVA, THAIS A.; MARCOURT, LAURENCE; PINTO, ERIKA G.; TEMPONE, ANDRE G.; FERNANDES, JOAO PAULO S.; WOLFENDER, JEAN-LUC; QUEIROZ, EMERSON F.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Metabolite profile of Nectandra oppositifolia Nees & Mart. and assessment of antitrypanosomal activity of bioactive compounds through efficiency analyses. PLoS One, v. 16, n. 2, . (18/18975-1, 18/07885-1, 16/20633-6, 18/10279-6, 15/23403-9)
PIEPER, PAULINE; MCHUGH, ELIZA; AMARAL, MAIARA; TEMPONE, ANDRE G.; ANDERSON, EDWARD A.. Enantioselective synthesis and anti-parasitic properties of aporphine natural products. Tetrahedron, v. 76, n. 2, p. 8-pg., . (18/25128-3, 18/10279-6)
GALHARDO, THALITA S.; UENO, ANDERSON K.; CARVALHO, WAGNER A.; COSTA-SILVA, THAIS A.; GONCALVES, MARINA M.; ABIUZI, MARIANA B.; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; MANDELLI, DALMO; FISCHMEISTER, CEDRIC; et al. Synthesis of New Dehydrodieugenol Derivatives via Olefin Cross Metathesis and In Vitro Evaluation of Their Trypanocidal Activity. CATALYSTS, v. 13, n. 7, p. 13-pg., . (21/12342-0, 21/04464-8, 18/10279-6, 17/50333-7, 21/02789-7, 18/01258-5, 18/07885-1)
DANTAS, ERICK P.; MONTEIRO, JACKSON; DE MEDEIROS, LIVIA S.; ROMANELLI, MAIARA M.; AMARAL, MAIARA; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; SOARES, MARISI G.; SARTORELLI, PATRICIA. Dereplication of Aporphine Alkaloids by UHPLC-HR-ESI-MS/MS and NMR from Duguetia lanceolata St.-Hit (Annonaceae) and Antiparasitic Activity Evaluation. Journal of the Brazilian Chemical Society, v. 31, n. 9, p. 9-pg., . (16/24985-4, 18/10279-6)
GOMES, KAIO S.; DA COSTA-SILVA, THAIS A.; OLIVEIRA, IGOR H.; AGUILAR, ANDREA M.; OLIVEIRA-SILVA, DIOGO; UEMI, MIRIAM; SILVA, WENDER A.; MELO, LENNINE R.; ANDRADE, CARLOS KLEBER Z.; TEMPONE, ANDRE G.; et al. Structure-activity relationship study of antitrypanosomal chalcone derivatives using multivariate analysis. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, v. 29, n. 12, p. 1459-1462, . (18/10279-6, 18/07885-1)
LONDERO, VINICIUS S.; COSTA-SILVA, THAIS A.; TEMPONE, ANDRE G.; NAMIYAMA, GISLENE M.; THEVENARD, FERNANDA; ANTAR, GUILHERME M.; BAITELLO, JOAO B.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Anti-Trypanosoma cruzi activity of costic acid isolated from Nectandra barbellata (Lauraceae) is associated with alterations in plasma membrane electric and mitochondrial membrane potentials. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 95, . (18/10279-6, 17/17044-1, 18/07885-1)

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