Papel dos mecanismos de controle de qualidade na perda da proteostase em doenças neurodegenerativas dependentes da idade

• Processo: 18/07592-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de setembro de 2018 - 31 de agosto de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Convênio/Acordo: Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT)
• Pesquisador responsável: Merari de Fátima Ramires Ferrari
• Beneficiário: Merari de Fátima Ramires Ferrari
• Pesq. responsável no exterior: Ana Raquel Fernandes Esteves
• Instituição no exterior: Universidade de Coimbra (UC), Portugal
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/01290-9 - Análise da interação e dinâmica mitocondrial e do ER durante a agregação proteica, BP.PD
• Assunto(s): Doença de Alzheimer Atividade física Neurociências Autofagia Doença de Parkinson
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: agregação protéica | Atividade Física | Autofagia | Células iPS | Doença de Alzheimer | Doença de Parkinson | Neurociência

Resumo

O mal enovelamento de proteínas é uma característica do processo normal do envelhecimento, porém é mais pronunciado em circunstâncias neurodegenerativas associadas a idade como as doenças de Alzheimer (DA) e de Parkinson (DP) . A DA caracteriza-se pela presença de placas peptídicas extra-celulares formadas pelo peptídeo beta-amilóide e por deposição intracelular de emaranhados de proteínas tau. A alfa-sinucleína é a proteína ligada à doença de Parkinson esporádica e de início precoce e é o principal componente dos corpos de Lewy encontrados no citoplasma das células dopaminérgicas em pacientes com doença de Parkinson. Embora o mecanismo associado à acumulação de proteína não esteja claro, acredita-se que prejuízo dos mecanismos de controle de qualidade podem desencadear eventos patogênicos, levando a neurodegeneração de neurônios de diferentes áreas. Na verdade, os neurônios dependem de caminhos elaborados de controle de qualidade da proteína e remoção para manter a homeostase da proteína intracelular. Curiosamente, a neurodegeneração resultante de mecanismos de controle de qualidade prejudicados é frequentemente acompanhada por disfunção mitocondrial e estresse do retículo endoplasmático que são conhecidos por estarem presentes em ambas as doenças. A presente proposta tem como objetivo combinar os esforços, científico e técnico de duas equipes, a fim de investigar como o mal enovelamento de proteínas e mecanismos de controle de qualidade (especificamente autofagia) estão comprometidos tanto na doença de Alzheimer e Parkinson. Além disso, planejamos investigar como o mal enovelamento de proteínas leva a danos mitocondriais e estresse retículo endoplasmático. O treinamento físico e a restrição calórica parecem proteger os indivíduos contra o declínio cognitivo associado ao envelhecimento fisiológico. O exercício físico pode atuar sobre a função mitocondrial total. A restrição calórica ativa a autofagia em massa, permitindo a degradação de organelas defeituosas, como mitocôndrias e retículo endoplasmático, e agregados de proteínas. Tais abordagens podem ter um valor terapêutico na superação dos efeitos do envelhecimento e proteção do cérebro contra os processos neurodegenerativos associados à idade. Levando-se isso em conta, pretendemos avaliar como essas estratégias não-invasivas podem interferir sobre as alterações patológicas que caracterizam as doenças neurodegenerativas. De modo geral, o objetivo do presente estudo é avaliar sistemas de controle de qualidade de proteína em modelos de envelhecimento e neurodegeneração in vivo e in vitro, bem como, em amostras de cérebro de pacientes com doença de Parkinson ou Alzheimer. Além disso, objetivamos reverter a perda de proteostase focalizando no exercício físico e restrição calórica como estratégias terapêuticas. Nossa proposta é inovadora, imperativa e combina forças de dois grupos que têm experiência científica e metodológica nessas áreas de estudo. (AU)

Publicações científicas

(8)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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