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Impacto das variantes genéticas de HPV na persistência da infecção e risco de doença: uma abordagem epidemiológica e funcional

Resumo

As infecções persistentes por HPV (Papilomavírus Humano) de alto risco oncogênico estão associadas ao desenvolvimento de Câncer Cervical e Vulva em mulheres, Câncer de Pênis em homens, além de Tumores de Ânus e Orofaringe em ambos os sexos. Dentre esse grupo, o HPV-16 é mundialmente o tipo mais prevalente em carcinomas cervical, seguido por HPV-18. Nas neoplasias de outros sítios anogenitais e da orofaringe o HPV-16 é detectado na quase totalidade dos tumores atribuíveis ao HPV. Por outro lado, as verrugas genitais e a rara, mas séria Papilomatose Respiratória Recorrente (PRR) estão etiologicamente associadas à infecção pelos HPVs de baixo risco oncogênico 6 e 11. Devido à importância destes quatro vírus, desde 2006 está disponível uma vacina quadrivalente profilática capaz de prevenir a infecção pelos HPVs 6, 11, 16 e 18. A variabilidade nucleotídica intra-típica de alguns tipos de HPV tem sido estudada resultando em importantes achados no que concerne a sua filogenia e evolução. Adicionalmente, estudos realizados por nós e outros revelaram, que nas mulheres, variantes específicas de HPV-16 estão associadas ao maior risco de desenvolvimento de tumores e lesões pré-neoplásicas cervicais e anais. Ao contrário, existe uma lacuna no conhecimento acerca do impacto da variabilidade de HPV-16 sob a persistência da infecção e o desenvolvimento das neoplasias da região anogenital masculina, e da orofaringe em ambos os sexos. Em relação aos HPVs de baixo risco oncogênico, nós recentemente demonstramos que, em homens, variantes específicas de HPV-6 estão associadas à um risco elevado de desenvolvimento de verrugas genitais, enquanto a variabilidade de HPV-11 parece não impactar o desfecho clínico. Estudo semelhante está em andamento no nosso laboratório em amostras genitais de mulheres participantes de um estudo epidemiológico prospectivo. Entretanto, devido à PRR ser uma doença rara, os dados referentes à prevalência das variantes dos HPVs 6 e 11, e ao impacto da heterogeneidade viral sobre as variáveis clínicas desta moléstia estão limitados a estudos englobando um número restrito de amostras. A região do genoma de HPV necessária à imortalização de queratinócitos humanos primários foi mapeada à região viral da LCR-E6-E7. Assim, é razoável supor que alterações nessas regiões podem afetar a função biológica e consequentemente o desfecho clínico das infecções. A transcrição e a replicação de HPV são reguladas pela ligação de proteínas celulares e virais à cis-elementos na LCR (Long Control Region). Nós observamos que variantes de um mesmo tipo de HPV apresentam diferenças na atividade transcricional que podem ser atribuídas a diferenças na ligação de Fatores de Transcrição (FT), tanto celulares quanto virais, uma vez que a sequência nucleotídica da LCR difere em até 5% entre variantes de um mesmo tipo viral. Embora esses dados suportem uma possível implicação da heterogeneidade genética da LCR sobre a patogênese das neoplasias associadas à infecção por HPV, atualmente, o conhecimento acerca da regulação da expressão gênica viral é limitado. Pelo exposto, este projeto visa: (1) caracterizar o impacto da variabilidade genética viral sobre a persistência da infecção e das doenças associadas ao HPV na região anogenital de homens, e em sítios extragenitais em ambos os sexos; (2) avaliar o efeito de uma ampla gama de FTs celulares sobre a expressão gênica dos genes precoces dos HPVs 18, 16, 11 e 6; (3) avaliar dentre os FTs celulares requeridos para a expressão gênica dos HPVs de alto risco 16 e 18, aqueles que potencialmente poderiam ser novos alvos de terapias antivirais; (4) avaliar a atividade transcricional dos promotores precoces dos HPVs de baixo risco 6 e 11 durante a diferenciação celular. Esse conhecimento é fundamental para melhor compreender a Biologia, Patogenia, diagnóstico e manejo clínico dessas doenças. (AU)