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Impacto das variantes genéticas de HPV na persistência da infecção e risco de doença: uma abordagem epidemiológica e funcional

Processo: 17/23211-8
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de novembro de 2018 - 31 de outubro de 2023
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Saúde Coletiva - Epidemiologia
Pesquisador responsável:Laura Cristina Sichero Vettorazzo
Beneficiário:Laura Cristina Sichero Vettorazzo
Instituição Sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores associados: Alan Gaspar Nyitray ; Anna R. Giuliano ; Enrique Mario Boccardo Pierulivo ; Gilberto de Castro Junior ; Luisa Lina Villa
Bolsa(s) vinculada(s):22/04615-9 - Organização e geração de banco de dados de amostras biológicas obtidas de diferentes estudos epidemiológicos, BP.TT
22/05011-0 - Atividade transcricional de HPVs cutâneos, BP.PD
19/24541-7 - Cultivo e manutenção de diferentes linhagens celulares parentais e transduzidas com E6/E7 dos HPVs 16 e 18, BP.TT
19/15717-4 - Análise da prevalência e persistência da infecção por variantes de HPV-16 na região genital de homens., BP.PD
19/05141-8 - Identificação de fatores de transcrição com potencial de alvo terapêutico em células infectadas por diferentes variantes de HPVs 18 e 16, BP.DD
Assunto(s):Infecções por Papillomavirus  Epidemiologia molecular  Neoplasias  Prevalência  Neoplasia intraepitelial cervical  Neoplasias vulvares  Neoplasias penianas 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:atividade transcricional | câncer | papilomavírus humano | Prevalência | transformação | Variantes Genéticas | Epidemiologia Molecular

Resumo

As infecções persistentes por HPV (Papilomavírus Humano) de alto risco oncogênico estão associadas ao desenvolvimento de Câncer Cervical e Vulva em mulheres, Câncer de Pênis em homens, além de Tumores de Ânus e Orofaringe em ambos os sexos. Dentre esse grupo, o HPV-16 é mundialmente o tipo mais prevalente em carcinomas cervical, seguido por HPV-18. Nas neoplasias de outros sítios anogenitais e da orofaringe o HPV-16 é detectado na quase totalidade dos tumores atribuíveis ao HPV. Por outro lado, as verrugas genitais e a rara, mas séria Papilomatose Respiratória Recorrente (PRR) estão etiologicamente associadas à infecção pelos HPVs de baixo risco oncogênico 6 e 11. Devido à importância destes quatro vírus, desde 2006 está disponível uma vacina quadrivalente profilática capaz de prevenir a infecção pelos HPVs 6, 11, 16 e 18. A variabilidade nucleotídica intra-típica de alguns tipos de HPV tem sido estudada resultando em importantes achados no que concerne a sua filogenia e evolução. Adicionalmente, estudos realizados por nós e outros revelaram, que nas mulheres, variantes específicas de HPV-16 estão associadas ao maior risco de desenvolvimento de tumores e lesões pré-neoplásicas cervicais e anais. Ao contrário, existe uma lacuna no conhecimento acerca do impacto da variabilidade de HPV-16 sob a persistência da infecção e o desenvolvimento das neoplasias da região anogenital masculina, e da orofaringe em ambos os sexos. Em relação aos HPVs de baixo risco oncogênico, nós recentemente demonstramos que, em homens, variantes específicas de HPV-6 estão associadas à um risco elevado de desenvolvimento de verrugas genitais, enquanto a variabilidade de HPV-11 parece não impactar o desfecho clínico. Estudo semelhante está em andamento no nosso laboratório em amostras genitais de mulheres participantes de um estudo epidemiológico prospectivo. Entretanto, devido à PRR ser uma doença rara, os dados referentes à prevalência das variantes dos HPVs 6 e 11, e ao impacto da heterogeneidade viral sobre as variáveis clínicas desta moléstia estão limitados a estudos englobando um número restrito de amostras. A região do genoma de HPV necessária à imortalização de queratinócitos humanos primários foi mapeada à região viral da LCR-E6-E7. Assim, é razoável supor que alterações nessas regiões podem afetar a função biológica e consequentemente o desfecho clínico das infecções. A transcrição e a replicação de HPV são reguladas pela ligação de proteínas celulares e virais à cis-elementos na LCR (Long Control Region). Nós observamos que variantes de um mesmo tipo de HPV apresentam diferenças na atividade transcricional que podem ser atribuídas a diferenças na ligação de Fatores de Transcrição (FT), tanto celulares quanto virais, uma vez que a sequência nucleotídica da LCR difere em até 5% entre variantes de um mesmo tipo viral. Embora esses dados suportem uma possível implicação da heterogeneidade genética da LCR sobre a patogênese das neoplasias associadas à infecção por HPV, atualmente, o conhecimento acerca da regulação da expressão gênica viral é limitado. Pelo exposto, este projeto visa: (1) caracterizar o impacto da variabilidade genética viral sobre a persistência da infecção e das doenças associadas ao HPV na região anogenital de homens, e em sítios extragenitais em ambos os sexos; (2) avaliar o efeito de uma ampla gama de FTs celulares sobre a expressão gênica dos genes precoces dos HPVs 18, 16, 11 e 6; (3) avaliar dentre os FTs celulares requeridos para a expressão gênica dos HPVs de alto risco 16 e 18, aqueles que potencialmente poderiam ser novos alvos de terapias antivirais; (4) avaliar a atividade transcricional dos promotores precoces dos HPVs de baixo risco 6 e 11 durante a diferenciação celular. Esse conhecimento é fundamental para melhor compreender a Biologia, Patogenia, diagnóstico e manejo clínico dessas doenças. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SICHERO, LAURA; FERREIRA, SILVANEIDE; LOPEZ, ROSSANA V. M.; MELLO, BARBARA P.; COSTA, VICTOR; EL-ACHKAR, VIVIAN N. R.; CARLOS, ROMAN; RIBEIRO-SILVA, ALFREDO; PIGNATARI, SHIRLEY; KAMINAGAKURA, ESTELA; et al. Prevalence of human papillomavirus 6 and 11 variants in recurrent respiratory papillomatosis. Journal of Medical Virology, v. 93, n. 6, p. 3835-3840, . (17/23211-8, 16/24019-0)
FERREIRA, MATTHEW THOMAS; GONCALVES, MILENA GIULIA; LOPEZ, ROSSANA VERONICA MENDOZA; SICHERO, LAURA. enetic variants of HPV-16 and their geographical and anatomical distribution in men: A systematic review with meta-analysi. VIROLOGY, v. 558, p. 134-144, . (19/15717-4, 17/23211-8)

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