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Impacto das variantes genéticas de HPV na persistência da infecção e risco de doença: uma abordagem epidemiológica e funcional

Processo: 17/23211-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de novembro de 2018 - 31 de outubro de 2023
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Saúde Coletiva - Epidemiologia
Pesquisador responsável:Laura Cristina Sichero Vettorazzo
Beneficiário:Laura Cristina Sichero Vettorazzo
Instituição-sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Pesq. associados: Alan Gaspar Nyitray ; Anna R. Giuliano ; Enrique Mario Boccardo Pierulivo ; Gilberto de Castro Junior ; Luisa Lina Villa
Assunto(s):Infecções por Papillomavirus  Epidemiologia molecular  Neoplasias  Prevalência  Neoplasia intraepitelial cervical  Neoplasias vulvares  Neoplasias penianas 

Resumo

As infecções persistentes por HPV (Papilomavírus Humano) de alto risco oncogênico estão associadas ao desenvolvimento de Câncer Cervical e Vulva em mulheres, Câncer de Pênis em homens, além de Tumores de Ânus e Orofaringe em ambos os sexos. Dentre esse grupo, o HPV-16 é mundialmente o tipo mais prevalente em carcinomas cervical, seguido por HPV-18. Nas neoplasias de outros sítios anogenitais e da orofaringe o HPV-16 é detectado na quase totalidade dos tumores atribuíveis ao HPV. Por outro lado, as verrugas genitais e a rara, mas séria Papilomatose Respiratória Recorrente (PRR) estão etiologicamente associadas à infecção pelos HPVs de baixo risco oncogênico 6 e 11. Devido à importância destes quatro vírus, desde 2006 está disponível uma vacina quadrivalente profilática capaz de prevenir a infecção pelos HPVs 6, 11, 16 e 18. A variabilidade nucleotídica intra-típica de alguns tipos de HPV tem sido estudada resultando em importantes achados no que concerne a sua filogenia e evolução. Adicionalmente, estudos realizados por nós e outros revelaram, que nas mulheres, variantes específicas de HPV-16 estão associadas ao maior risco de desenvolvimento de tumores e lesões pré-neoplásicas cervicais e anais. Ao contrário, existe uma lacuna no conhecimento acerca do impacto da variabilidade de HPV-16 sob a persistência da infecção e o desenvolvimento das neoplasias da região anogenital masculina, e da orofaringe em ambos os sexos. Em relação aos HPVs de baixo risco oncogênico, nós recentemente demonstramos que, em homens, variantes específicas de HPV-6 estão associadas à um risco elevado de desenvolvimento de verrugas genitais, enquanto a variabilidade de HPV-11 parece não impactar o desfecho clínico. Estudo semelhante está em andamento no nosso laboratório em amostras genitais de mulheres participantes de um estudo epidemiológico prospectivo. Entretanto, devido à PRR ser uma doença rara, os dados referentes à prevalência das variantes dos HPVs 6 e 11, e ao impacto da heterogeneidade viral sobre as variáveis clínicas desta moléstia estão limitados a estudos englobando um número restrito de amostras. A região do genoma de HPV necessária à imortalização de queratinócitos humanos primários foi mapeada à região viral da LCR-E6-E7. Assim, é razoável supor que alterações nessas regiões podem afetar a função biológica e consequentemente o desfecho clínico das infecções. A transcrição e a replicação de HPV são reguladas pela ligação de proteínas celulares e virais à cis-elementos na LCR (Long Control Region). Nós observamos que variantes de um mesmo tipo de HPV apresentam diferenças na atividade transcricional que podem ser atribuídas a diferenças na ligação de Fatores de Transcrição (FT), tanto celulares quanto virais, uma vez que a sequência nucleotídica da LCR difere em até 5% entre variantes de um mesmo tipo viral. Embora esses dados suportem uma possível implicação da heterogeneidade genética da LCR sobre a patogênese das neoplasias associadas à infecção por HPV, atualmente, o conhecimento acerca da regulação da expressão gênica viral é limitado. Pelo exposto, este projeto visa: (1) caracterizar o impacto da variabilidade genética viral sobre a persistência da infecção e das doenças associadas ao HPV na região anogenital de homens, e em sítios extragenitais em ambos os sexos; (2) avaliar o efeito de uma ampla gama de FTs celulares sobre a expressão gênica dos genes precoces dos HPVs 18, 16, 11 e 6; (3) avaliar dentre os FTs celulares requeridos para a expressão gênica dos HPVs de alto risco 16 e 18, aqueles que potencialmente poderiam ser novos alvos de terapias antivirais; (4) avaliar a atividade transcricional dos promotores precoces dos HPVs de baixo risco 6 e 11 durante a diferenciação celular. Esse conhecimento é fundamental para melhor compreender a Biologia, Patogenia, diagnóstico e manejo clínico dessas doenças. (AU)

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