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Determinantes genéticas de gravidade na doença falciforme

Processo: 17/50428-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de outubro de 2018 - 30 de setembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Convênio/Acordo: King's College London
Pesquisador responsável:Fernando Ferreira Costa
Beneficiário:Fernando Ferreira Costa
Pesq. responsável no exterior: Stephan Menzel
Instituição no exterior: King's College London, Inglaterra
Instituição-sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Genética  Inflamação 

Resumo

A doença falciforme (SCD) é uma condição genética devastadora, predominante nas comunidades afro-brasileira e africano-britânica. Embora a maioria dos pacientes seja afetada por graves complicações nos órgãos, alguns pacientes têm doença leve, o que oferece esperança para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento. O laboratório KCL esteve na vanguarda dos estudos que identificam genes e variantes de genes que causam parte da variabilidade clínica da condição. As variantes atuam influenciando a persistência da hemoglobina fetal (HbF). HbF não é afetada pela mutação falciforme, que ocorre na forma adulta de hemoglobina (HbA). O grupo da UNICAMP mostrou posteriormente que os mesmos fatores genéticos podem afetar a taxa de complicações de órgãos que ocorrem em pacientes brasileiros. Assim, o estudo da hemoglobina fetal ofereceu uma maneira de identificar genes que modulam a gravidade da doença. O desafio agora é estender esses estudos para caminhos patológicos secundários, ou seja, os que causam o dano real aos pulmões, rins, cérebros e outros órgãos dos pacientes. Esse processo chave é a inflamação, mas as vias subjacentes são extremamente complexas. O presente projeto oferece duas ferramentas importantes para abordar esse problema: (1) Um estudo conjunto de nossas duas coortes de pacientes (200 pacientes serão recrutados especificamente em cada um, KCL e UNICAMP) juntará nossos pontos fortes e poder estatístico para efeitos de detecção. As diferenças genéticas entre nossas duas populações de pacientes aumentarão o espectro de variação genética que podemos investigar. (2) Nossa experiência conjunta com modificadores genéticos HbF nos fornece a capacidade de investigar um sistema de genes candidatos altamente relevante. HbF persistente reduz a hemoglobina mutada, HbS, e assim remove parte do gatilho que inicia processos inflamatórios. Após a genotipagem das variantes modificadoras de HbF mais importantes, vamos comparar os genótipos com biomarcadores de inflamação (níveis de citocinas e contagens de neutrófilos) e com resultados clínicos. Uma proporção dos pacientes que recrutaremos receberá hidroxiureia, uma droga que aumenta HbF e reduz a inflamação. Assim, além de estudar genética, também avaliaremos o efeito do tratamento com hidroxiureia em processos inflamatórios. (AU)