Estudo computacional da reação de inibição da enzima cruzaína por inibidores covalentes reversíveis

• Processo: 18/21749-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Pesquisador Visitante - Brasil
• Vigência: 14 de janeiro de 2019 - 13 de janeiro de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Montanari
• Beneficiário: Carlos Alberto Montanari
• Pesquisador visitante: Jeronimo Lameira Silva
• Inst. do pesquisador visitante: Universidade Federal do Pará (UFPA). Centro de Ciências Biológicas, Brasil
• Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/18009-4 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, AP.TEM
• Assunto(s): Doença de Chagas Química médica Cruzaína
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cisteino proteases | Cruzaína | Doença de Chagas | Inibidores covalentes reversíveis | Mm | Planejamento molecular | Qm | Química Medicinal

Resumo

A predição computacional da afinidade de ligação para inibidores covalentes apresenta um desafio computacional, uma vez que o processo de ligação consiste em múltiplos passos. Este projeto propõe o estudo da relação entre a energia livre de ligação relativa e a afinidade de ligação covalente usando métodos computacionais tais como Perturbação de Energia Livre do inglês Free Energy Pertubation (FEP), Dinâmica Molecular e Métodos Híbridos de Mecânica Clássica e Mecânica Quântica do inglês Quantum Mechanics/Molecular Mechanics (QM/MM). Utilizaremos estes métodos para estudar o mecanismo de inibição da enzima cruzaína, atualmente descrito apenas parcialmente. Com este projeto, espera-se encontrar informações importantes para otimizar inibidores covalentes reversíveis que podem ser usados para o tratamento da doença de Chagas. De particular interesse, estudaremos a reatividade dos centros eletrofílicos com o objetivo de modular a reversibilidade da ligação covalente entre o enxofre da cisteína catalítica (Cys25) e os grupos eletrofílicos (warheads).Palavra-chave: QM/MM, FEP, cruzaína, inibidores. (AU)

Publicações científicas

(5)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BONATTO, VINICIUS; JATAI BATISTA, PEDRO HENRIQUE; CIANNI, LORENZO; DE VITA, DANIELA; SILVA, DANIEL G.; CEDRON, RODRIGO; TEZUKA, DAIANE Y.; DE ALBUQUERQUE, SERGIO; MORAES, CAROLINA BORSOI; FRANCO, CAIO HADDAD; et al. On the intrinsic reactivity of highly potent trypanocidal cruzain inhibitors. RSC MEDICINAL CHEMISTRY, v. 11, n. 11, p. 1275-1284, NOV 1 2020. (18/21749-3, 18/15904-6, 13/18009-4)

LAMEIRA, JERONIMO; BONATTO, VINICIUS; CIANNI, LORENZO; ROCHO, FERNANDA DOS REIS; LEITAO, ANDREI; MONTANARI, CARLOS A.. Predicting the affinity of halogenated reversible covalent inhibitors through relative binding free energy. Physical Chemistry Chemical Physics, v. 21, n. 44, p. 24723-24730, NOV 28 2019. (13/18009-4, 18/21749-3)

SILVA, JOSE ROGERIO A.; CIANNI, LORENZO; ARAUJO, DEBORAH; JATAI BATISTA, PEDRO HENRIQUE; DE VITA, DANIELA; ROSINI, FABIANA; LEITAO, ANDREI; LAMEIRA, JERONIMO; MONTANARI, CARLOS A.. Assessment of the Cruzain Cysteine Protease Reversible and Irreversible Covalent Inhibition Mechanism. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 60, n. 3, p. 1666-1677, MAR 23 2020. (13/18009-4, 18/21749-3)

DA COSTA, CLAUBER H. S.; BONATTO, VINICIUS; DOS SANTOS, ALBERTO M.; LAMEIRA, JERONIMO; LEITAO, ANDREI; MONTANARI, CARLOS A.. Evaluating QM/MM Free Energy Surfaces for Ranking Cysteine Protease Covalent Inhibitors. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 60, n. 2, p. 880-889, FEB 2020. (13/18009-4, 18/21749-3)

DOS SANTOS, ALBERTO M.; SANTANA OLIVEIRA, AMANDA RUSLANA; DA COSTA, CLAUBER H. S.; KENNY, PETER W.; MONTANARI, CARLOS A.; VARELA, JALDYR DE JESUS G.; LAMEIRA, JERONIMO. Assessment of Reversibility for Covalent Cysteine Protease Inhibitors Using Quantum Mechanics/Molecular Mechanics Free Energy Surfaces. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 62, n. 17, p. 12-pg., 2022-09-12. (18/21749-3, 13/18009-4)