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Contribuição do sistema renina angiotensina na fisiopatologia do Aneurisma de Aorta Abdominal

Processo: 17/21539-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de dezembro de 2018 - 30 de novembro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia
Pesquisador responsável:Christiane Becari
Beneficiário:Christiane Becari
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesq. associados:Edwaldo Edner Joviliano ; Helio Cesar Salgado ; Mauricio Serra Ribeiro ; Paulo Roberto Barbosa Evora ; Rodolfo Borges dos Reis
Bolsa(s) vinculada(s):18/23718-8 - Contribuição do sistema renina angiotensina na fisiopatologia do aneurisma de aorta abdominal, BP.JP
Assunto(s):Sistema renina-angiotensina  Angiotensina II  Aneurisma da aorta abdominal  Modelos animais 

Resumo

Aneurisma da Aorta Abdominal (AAA) é uma doença progressiva caracterizada pela deterioração estrutural, expansão gradual e eventual ruptura do vaso. A incidência e mortalidade do AAA são altas e o tratamento existente é abordagem cirúrgica aberta convencional ou correção endovascular. Até o momento nenhum tratamento farmacológico eficaz para o tratamento de AAA foi identificado, o qual possa, portanto, inibir seu crescimento, progressão ou o risco de ruptura em seres humanos. Isto deve-se, em parte, ao desconhecimento mais aprofundado sobre os mecanismos genéticos, celulares e humorais envolvidos na fisiopatologia dos AAAs. O Sistema Renina Angiotensina (SRA) participa de inúmeros processos fisiológicos nos sistemas cardiovascular e renal, além de ter importante papel na fisiopatologia das doenças cardiovasculares. Dados experimentais demonstraram que a infusão continua de angiotensina (Ang) II induz AAA em camundongos. Além disso, estudos experimentais e clínicos indicam que o uso dos inibidores do SRA (inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) e os antagonistas do receptor AT1 (AT1R)), podem ter um efeito na estabilização e redução do risco de ruptura de AAA. Nos últimos anos emergiu um novo paradigma onde acredita-se que dois eixos principais modulam a função do SRA: um eixo deletério composto por ECA/Ang II/AT1R, e outro eixo benéfico composto por ECA-2/Ang 1-7/MASR. Além disso, vem sendo caracterizado o papel biológico de outros componentes como Ang IV, Ang 1-9. Recentemente, o papel da Ang IV ligante do receptor AT4 foi relacionado como um fator protetor ao desenvolvimento de AAA em camundongos. Porém, grande parte desses dados que relacionam AAA e peptídeos do SRA, entre os quais a Ang II, Ang 1-7 e Ang IV, foram realizados em animais de experimentação. Pouco se sabe sobre a ação da Ang 1-9 e Ang III, bem como sobre as enzimas responsáveis pela formação destes peptídeos neste contexto. Assim, uma proposta inovadora do presente projeto de pesquisa é a investigação do papel desses importantes componentes do SRA, os quais produzem, degradam e regulam os diversos tipos de angiotensinas, no desenvolvimento de AAA. Outras enzimas além da ECA participam na geração de Ang II como, por exemplo, a quimase humana e a elastase-2 (ELA-2) de ratos e camundongos. Evidências sugerem que a e a ELA-2 contribuem na formação de Ang II em diferentes territórios vasculares e por isso pretendemos também estudá-las na fisiopatologia do AAA. Para isto, utilizaremos uma abordagem translacional através de modelos em camundongos e amostras de pacientes portadores, ou não, de AAA. A infiltração de células inflamatórias e a ruptura da matriz extracelular estão envolvidas na formação e progressão de AAA. Estudos demonstraram que um dos mecanismos pelos quais Ang II induz AAA é através da produção e aumento da atividade das metaloproteinases (MMPs; especialmente MMP-2 e MMP-9) no tecido extracelular. Além disso, a secreção de citocinas e a acumulação de células inflamatórias na parede arterial podem contribuir para o desenvolvimento de AAA. Assim, o presente projeto pretende avaliar contribuição dos componentes do SRA na fisiopatologia de AAA através de análises bioquímicas, moleculares e histológicas para investigar a participação do SRA nesta patologia. Utilizaremos amostras de pacientes atendidos e operados no HCRP-USP e modelos experimentais de camundongos (C57Bl/6 e ELA-2 knockout). A novidade de nosso estudo reside na investigação dos eixos ELA-2/quimase/ECA/AngII/AT1R, ECA-2/Ang1-7/MASR, na interação Ang4/AT4R e na contribuição da ELA-2 na fisiopatologia do AAA. A nossa abordagem translacional que liga fenótipos clínicos de pacientes com AAA com caracterização molecular, bioquímica e histológica fortalece este projeto e possibilita o desenvolvimento de novas estratégias para compreender melhor AAA tanto em suas bases moleculares quanto clínico-cirúrgicas. (AU)

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