Identificação de novos tratamentos antimaláricos através de uma abordagem de "reposicionamento de fármacos" centrada no alvo

• Processo: 18/07007-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2018
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Acordo de Cooperação: Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT)
• Pesquisador responsável: Elizabeth Bilsland
• Beneficiário: Elizabeth Bilsland
• Pesquisador Responsável no exterior: Pedro Vitor Lemos Cravo
• Instituição Parceira no exterior: Universidade Nova de Lisboa, Portugal
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Carolina Horta Andrade
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/27626-3 - Identificação de novos tratamentos antimaláricos através de uma abordagem de "reposicionamento de fármacos" centrada no alvo, BP.PD
• Assunto(s): Fármacos Plasmodium Malária
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: alvos moleculares | fármacos | malária | Plasmodium | malaria, desenvolvimento de fármacos

Resumo

A evolução de parasitas de malária resistentes a fármacos e a escassez de novos tratamentos, salientam a necessidade de novos antimaláricos. No entanto, o desenvolvimento de um novo fármaco é um processo longo e dispendioso, devido aos gargalos nas fases de descoberta e desenvolvimento terapêutico. "Reposicionamento de fármacos", é a aplicação de compostos conhecidos e aprovados que são redirecionados para o tratamento de novas indicações e representa a transição mais rápida da bancada para o paciente, dado que o fármaco está prontamente disponível para ensaios clínicos. O nosso grupo vem usando este paradigma para identificar novos tratamentos contra a malária. Primeiramente, produzimos uma lista de potenciais alvos terapêuticos de malária (proteínas) com base em critérios definidos, utilizando bases de dados de genomas (TDR Targets, PlasmoDB). Posteriormente, as sequências das proteínas selecionadas como alvos candidatos são utilizadas para interrogar diferentes plataformas que disponibilizam dados sobre as drogas e seus alvos, nomeadamente, Drug Bank, STITCH e Therapeutic Targets Database (TTD). Esse processo permite identificar alvos homólogos de outros organismos, contra os quais já existem fármacos aprovados. Os alvos identificados são então sujeitos a posteriores filtros, incluindo alinhamento "pairwise", análise de conservação de regiões funcionais, análise de espaço químico, análise de componentes principais (PCA) e "Quantitative Structure Analyses Relationship" (QSAR). Como resultado, é gerada uma lista de compostos com alta probabilidade de eficácia contra esses alvos. A eficácia "real" destes compostos é, em seguida, avaliada in vitro e drogas que apresentam boa atividade in vitro são submetidas a ensaios pré-clínicos in vivo. No âmbito da presente proposta, daremos continuidade ao trabalho preliminar de reposicionamento de fármacos, através do qual foi gerada uma lista de compostos candidatos contra estágios sanguíneos dos dois principais parasitas de malária de humanos, P. falciparum e P. vivax. Estes compostos serão avaliados quanto à sua citotoxicidade e testados quanto à sua eficácia in vitro e ex vivo. Os fármacos mais potentes e seguros serão então sujeitos estudos de eficácia in vivo (estudos pré-clínicos). Em segundo lugar, realizaremos também um estudo "de novo", objetivando identificar compostos de bloqueio de transmissão. Este estudo seguirá inicialmente o fluxo de trabalho de bioinformática anteriormente descrito, visando à identificação de compostos ativos contra proteínas que são super-expressas no estágio de esporozoíto e proteínas que são diferencialmente expressas em gametócitos. Os fármacos assim identificados serão avaliados ex vivo e in vivo quanto à sua capacidade de bloquear o desenvolvimento do parasita na fase hepática ou o seu desenvolvimento esporogônio. Por fim, todos os compostos que demonstrarem ser seguros e eficazes, estarão prontamente disponíveis para ensaios clínicos em seres humanos. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

LIMA, MARILIA N. N.; CASSIANO, GUSTAVO C.; TOMAZ, KAIRA C. P.; SILVA, ARTHUR C.; SOUSA, BRUNA K. P.; FERREIRA, LETICIA T.; TAVELLA, TATYANA A.; CALIT, JULIANA; BARGIERI, DANIEL Y.; NEVES, BRUNO J.; et al. Integrative Multi-Kinase Approach for the Identification of Potent Antiplasmodial Hits. FRONTIERS IN CHEMISTRY, v. 7, NOV 21 2019. (18/05926-2, 13/13119-6, 18/07007-4, 17/02353-9, 17/18611-7, 12/16525-2, 18/24878-9, 15/20774-6)

LIMA, MARILIA N. N.; CASSIANO, GUSTAVO C.; TOMAZ, KAIRA C. P.; SILVA, ARTHUR C.; SOUSA, BRUNA K. P.; FERREIRA, LETICIA T.; TAVELLA, TATYANA A.; CALIT, JULIANA; BARGIERI, DANIEL Y.; NEVES, BRUNO J.; et al. Integrative Multi-Kinase Approach for the Identification of Potent Antiplasmodial Hits. RONTIERS IN CHEMISTR, v. 7, p. 14-pg., 2019-11-21. (17/02353-9, 18/05926-2, 13/13119-6, 18/24878-9, 18/07007-4, 15/20774-6, 12/16525-2, 17/18611-7)

LIMA, MARILIA N. N.; BORBA, JOYCE V. B.; CASSIANO, GUSTAVO C.; MOTTIN, MELINA; MENDONCA, SABRINA S.; SILVA, ARTHUR C.; TOMAZ, KAIRA C. P.; CALIT, JULIANA; BARGIERI, DANIEL Y.; COSTA, FABIO T. M.; et al. Artificial Intelligence Applied to the Rapid Identification of New Antimalarial Candidates with Dual-Stage Activity. CHEMMEDCHEM, v. 16, n. 7, p. 1093-1103, APR 8 2021. (15/20774-6, 13/13119-6, 17/18611-7, 18/24878-9, 18/07007-4, 19/21854-4)

FERREIRA, LETICIA T.; VENANCIO, VINICIUS P.; KAWANO, TAILA; ABRAO, LAILAH C. C.; TAVELLA, TATYANA A.; ALMEIDA, LUDIMILA D.; PIRES, GABRIEL S.; BILSLAND, ELIZABETH; SUNNERHAGEN, PER; AZEVEDO, LUCIANA; et al. Chemical Genomic Profiling Unveils the in Vitro and in Vivo Antiplasmodial Mechanism of Acai (Euterpe oleracea Mart.) Polyphenols. ACS OMEGA, v. 4, n. 13, p. 15628-15635, SEP 24 2019. (15/03553-6, 17/01986-8, 17/18611-7, 17/50400-6, 18/07007-4)