Identificação de mecanismos epigenéticos induzidos por estresse que modulam a sinalização endocanabinóide e a resposta neuroimunológica como novos alvos farmacológicos no tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (PTSD)

• Processo: 17/19731-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2019
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Sabrina Francesca de Souza Lisboa
• Beneficiário: Sabrina Francesca de Souza Lisboa
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Francisco Silveira Guimaraes ; John F Sheridan ; Jonathan Godbout ; Leonardo Resstel Barbosa Moraes ; Sâmia Regiane Lourenço Joca
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/05428-3 - Estudo da participação da CaMKII nas alterações comportamentais e moleculares em camundongos iNOS knockout, BP.MS; 24/02917-3 - Capacitação em técnicas para cuidado, manutenção e reprodução de linhagens transgênicas de camundongos Cre-LoxP e animais knockouts., BP.TT; 24/00146-0 - Capacitação em técnicas de cultura celular, BP.TT; + mais bolsas vinculadas 23/01933-2 - Envolvimento de receptores do tipo Toll 4 (TLR4) localizados em células da micróglia nas consequências comportamentais da exposição ao estresse em camundongos, BP.MS; 23/01686-5 - Efeitos da inibição da enzima óxido nítrico sintase neuronal na susceptibilidade ao desenvolvimento de comportamentos relacionados à anorexia nervosa em animais expostos a privação materna., BP.IC; 22/10801-0 - Investigação dos efeitos da IL-1B na neuroplasticidade e no Sistema Endocanabinoide de neurônios hipocampais, BP.MS; 23/01328-1 - Investigação de receptores P2X7 e do inflamassoma de NLRP3 nos déficits de extinção observados em modelo genético de PTSD, BP.IC; 22/12981-5 - Capacitação em técnicas para cuidado, manutenção e reprodução de linhagens transgênicas de camundongos Cre-LoxP e animais knockouts., BP.TT; 22/09921-0 - Investigação de mecanismos canabinoides envolvidos nos déficits de extinção em animais iNOS KO, um modelo genético de PTSD, BP.IC; 22/00885-1 - Capacitação em técnicas de cultura celular, BP.TT; 21/08569-9 - Capacitação em técnicas de cultura celular., BP.TT; 21/05406-1 - Estudo de possíveis alterações nos sistemas endocanabinoide, endovaniloide e neuroimune em sinapses cerebrais promovidas após estímulo de células da micróglia: envolvimento de mecanismos epigenéticos, BP.MS; 21/01656-3 - Avaliação do envolvimento de acetilação de proteínas histonas nas alterações comportamentais e no sistema endocanabinoide após exposição a um trauma em camundongos, BP.MS; 21/02139-2 - Avaliação da possível facilitação da resposta de extinção do medo condicionado após trauma por drogas que alteram mecanismos epigenéticos, BP.IC; 21/00335-9 - Capacitação em técnicas para cuidado, manutenção e reprodução de linhagens transgênicas de camundongos Cre-LoxP, BP.TT; 20/15951-4 - Capacitação em técnicas de cultura celular, BP.TT; 19/19226-5 - Avaliação da participação dos sistemas endovaniloide e endocanabinóide nas consequências comportamentais e plásticas após exposição a um trauma em camundongos, BP.MS; 18/24140-0 - Participação da via P2X7-inflamassoma e polarização M1-M2 da micróglia em modelo animal de resistência ao tratamento antidepressivo., BP.PD; 19/12830-4 - Avaliação da possível facilitação da resposta de extinção do medo condicionado após trauma por drogas que modulam a sinalização endocanabinóide, BP.IC; 19/05013-0 - Identificação de mecanismos epigenéticos induzidos por estresse que modulam a sinalização endocanabinoide e a resposta neuroimunológica como novos alvos farmacológicos no tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), BP.JP - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Epigênese genética Inflamassomos Interleucina-1 Receptores Transtornos de estresse pós-traumáticos Endocanabinoides Biomarcadores
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: epigenética | Inflamassoma de Nlrp3 | Interleucina-1 beta | Ptsd | Receptores CB1 e CB2 | receptores TRPV1 | Neuroimunofarmacologia

Resumo

O transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) pode se desenvolver após exposição a traumas severos, resultando em sintomas debilitantes, como dificuldade em extinguir memórias aversivas. Apesar da severidade do PTSD, a farmacoterapia é limitada e ineficaz em muitos pacientes, o que torna necessária a identificação dos mecanismos alterados pelo trauma que poderiam servir como biomarcadores e indicar novos alvos terapêuticos a serem explorados. Os sistemas neuroimune e endocanabinoide (ECB) se encontram alterados em resposta ao trauma em humanos e em animais. Há evidências de interações entre estes sistemas na modulação das respostas ao estresse, como ativação de células da micróglia e alterações na plasticidade sináptica, podendo resultar em disfunção sináptica. Uma das alterações da micróglia que poderia contribuir para estes efeitos é a ativação do inflamassoma de NLRP3. Mecanismos epigenéticos podem regular a expressão de mediadores destes sistemas, contribuindo para o desenvolvimento das consequências comportamentais da exposição ao trauma. Este projeto tem como objetivo investigar se a exposição ao trauma promoveria níveis elevados de ECBs e ativação do inflamassoma de NLRP3 na micróglia, com consequentes prejuízos para a plasticidade sináptica e consequências comportamentais. Pretende-se, ainda, investigar se haveria envolvimento de mecanismos epigenéticos nestes efeitos. Para tanto, esses mecanismos serão investigados por meio de abordagens in vitro e in vivo (em animais ingênuos ou submetidos a um trauma), incluindo modulação farmacológica do sistema ECB e de mecanismos epigenéticos, animais geneticamente modificados e técnicas de biologia molecular de ponta. Os resultados deste estudo poderão contribuir para a compreensão da neurobiologia do PTSD e, potencialmente, identificar biomarcadores (induzidos pelo estresse) e indicar alternativas terapêuticas para indivíduos com PTSD resistentes ao tratamento convencional. (AU)

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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BORGES-ASSIS, ANNA BARBARA; ULIANA, DANIELA LESCANO; HOTT, SARA CRISTINA; GUIMARA, FRANCISCO SILVEIRA; LISBOA, SABRINA FRANCESCA; RESSTEL, LEONARDO BARBOSA MORAES. Bed nucleus of the stria terminalis CB1 receptors and the FAAH enzyme modulate anxiety behavior depending on previous stress exposure. PROGRESS IN NEURO-PSYCHOPHARMACOLOGY & BIOLOGICAL PSYCHIATRY, v. 125, p. 12-pg., 2023-07-13. (17/16913-6, 17/24304-0, 12/17626-7, 17/19731-6)

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HARTMANN, ALICE; FASSINI, ALINE; SCOPINHO, AMERICA; CORREA, FERNANDO M. A.; GUIMARAES, FRANCISCO S.; LISBOA, SABRINA F.; RESSTEL, LEONARDO B. M.. Role of the endocannabinoid system in the dorsal hippocampus in the cardiovascular changes and delayed anxiety-like effect induced by acute restraint stress in rats. JOURNAL OF PSYCHOPHARMACOLOGY, v. 33, n. 5, p. 606-614, MAY 2019. (17/19731-6, 16/14282-6, 13/13721-8, 14/24828-0, 12/17626-7, 13/00249-9)

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