Identificação de mecanismos epigenéticos induzidos por estresse que modulam a sinalização endocanabinóide e a resposta neuroimunológica como novos alvos farmacológicos no tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (PTSD)

• Processo: 17/19731-6
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
• Vigência: 01 de fevereiro de 2019 - 31 de janeiro de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Sabrina Francesca de Souza Lisboa
• Beneficiário: Sabrina Francesca de Souza Lisboa
• Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
• Pesq. associados: Francisco Silveira Guimaraes ; John F Sheridan ; Jonathan Godbout ; Leonardo Resstel Barbosa Moraes ; Sâmia Regiane Lourenço Joca
• Assunto(s): Epigênese genética Inflamassomos Interleucina-1 Receptores Transtornos de estresse pós-traumáticos Endocanabinoides Biomarcadores

Resumo

O transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) pode se desenvolver após exposição a traumas severos, resultando em sintomas debilitantes, como dificuldade em extinguir memórias aversivas. Apesar da severidade do PTSD, a farmacoterapia é limitada e ineficaz em muitos pacientes, o que torna necessária a identificação dos mecanismos alterados pelo trauma que poderiam servir como biomarcadores e indicar novos alvos terapêuticos a serem explorados. Os sistemas neuroimune e endocanabinoide (ECB) se encontram alterados em resposta ao trauma em humanos e em animais. Há evidências de interações entre estes sistemas na modulação das respostas ao estresse, como ativação de células da micróglia e alterações na plasticidade sináptica, podendo resultar em disfunção sináptica. Uma das alterações da micróglia que poderia contribuir para estes efeitos é a ativação do inflamassoma de NLRP3. Mecanismos epigenéticos podem regular a expressão de mediadores destes sistemas, contribuindo para o desenvolvimento das consequências comportamentais da exposição ao trauma. Este projeto tem como objetivo investigar se a exposição ao trauma promoveria níveis elevados de ECBs e ativação do inflamassoma de NLRP3 na micróglia, com consequentes prejuízos para a plasticidade sináptica e consequências comportamentais. Pretende-se, ainda, investigar se haveria envolvimento de mecanismos epigenéticos nestes efeitos. Para tanto, esses mecanismos serão investigados por meio de abordagens in vitro e in vivo (em animais ingênuos ou submetidos a um trauma), incluindo modulação farmacológica do sistema ECB e de mecanismos epigenéticos, animais geneticamente modificados e técnicas de biologia molecular de ponta. Os resultados deste estudo poderão contribuir para a compreensão da neurobiologia do PTSD e, potencialmente, identificar biomarcadores (induzidos pelo estresse) e indicar alternativas terapêuticas para indivíduos com PTSD resistentes ao tratamento convencional. (AU)