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Influência das alterações das células estromais mesenquimais multipotentes da medula óssea na fisiopatologia e progressão das neoplasias mieloproliferativas BCR-ABL1-

Resumo

As neoplasias mieloproliferativas (NMP) são desordens hematológicas caracterizadas por aumento da proliferação celular e acúmulo de células mielóides maduras e precursoras na medula óssea e no sangue periférico independentemente de estímulos de citocinas e fatores de crescimento. A descoberta de mutações genéticas associadas ao desenvolvimento dessas desordens, a partir de 2005, tem contribuído para a elucidação da fisiopatologia das NMP. Entretanto, apesar dos conhecimentos acumulados na última década, os mecanismos celulares e moleculares envolvidos no desenvolvimento e progressão das NMP para mielofibrose e leucemia mielóide aguda (LMA) precisam ser elucidados.Recentemente, as NMP foram consideradas doenças pré-leucêmicas onco-inflamatórias e caracterizam-se por apresentar atividade inflamatória exacerbada. Este estado inflamatório, principalmente a ativação da via do interferon, parece ser crucial para retardar a progressão dessas neoplasias, mas contribui para o aumento do risco de trombose e morbidade nos pacientes. Apesar da hematopoese desregulada presente nas NMP ser atribuída principalmente às alterações moleculares (mutações genéticas) na célula-tronco hematopoética (CTH), as anormalidades do sistema imune e das células do microambiente medular parecem contribuir para o desenvolvimento dessas doenças. O microambiente estromal da medula óssea é composto por matriz extracelular e células especializadas, com destaque para as células estromais mesenquimais multipotentes (MSC), que garantem a manutenção do potencial de auto-renovação e o pool das CTH. As MSC contribuem para a quiescência das CTH, protegendo-as de estímulos pró-apoptóticos e da diferenciação. Assim sendo, as MSC podem induzir as CTH pré-leucêmicas a permanecerem quiescentes ou a proliferarem, o que no segundo caso resultaria no surgimento das células tronco leucêmicas e na progressão das MPN para falência medular (mielofibrose) ou leucemia mielóide aguda.Diante disso, nossa hipótese é a de que alterações do perfil imunomodulatório das MSC, bem como as anormalidades funcionais do nicho medular hematopoético contribuem para a fisiopatologia e progressão das NMP. Especulamos que as MSC modulam o nicho hematopoético por meio da liberação de citocinas, mediadores lipídicos e fatores de crescimento, que alteram o funcionamento e a estrutura do microambiente medular, favorecendo a neoangiogênese e surgimento do clone leucêmico ("leukemia stem cell").O presente projeto avaliará o potencial imunomodulador, pro-angiogênico e anti- clonogênico do nicho hematopoético medular e das MSC nas NMP em pacientes e no modelo murino de PV que progride para MF. O objetivo é estabelecer a relação entre as anormalidades do microambiente hematopoético e a fisiopatologia e a progressão das NMP. Estes conhecimentos auxiliarão no futuro o desenho de nova estratégia terapêutica, tendo como alvo o nicho hematopoético, que seja eficaz para o tratamento da fase pré-leucêmica das MPN e que impeça a progressão da doença. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
COMINAL, JUCARA GASTALDI; CACEMIRO, MAIRA DA COSTA; BERZOTI-COELHO, MARIA GABRIELA; PEREIRA, ILLY ENNE GOMES; FRANTZ, FABIANI GAI; SOUTO, ELIZABETH XISTO; COVAS, DIMAS TADEU; FIGUEIREDO-PONTES, LORENA LOBO DE; OLIVEIRA, MARIA CAROLINA; MALMEGRIM, KELEN CRISTINA RIBEIRO; et al. Bone Marrow Soluble Mediator Signatures of Patients With Philadelphia Chromosome-Negative Myeloproliferative Neoplasms. FRONTIERS IN ONCOLOGY, v. 11, . (13/08135-2, 14/50947-7, 18/01756-5, 18/19714-7, 15/23555-3)
COMINAL, JUCARA GASTALDI; CACEMIRO, MAIRA DA COSTA; PINTO-SIMOES, BELINDA; KOLB, HANS-JOCHEM; RIBEIRO MALMEGRIM, KELEN CRISTINA; DE CASTRO, FABIOLA ATTIE. Emerging Role of Mesenchymal Stromal Cell-Derived Extracellular Vesicles in Pathogenesis of Haematological Malignancies. STEM CELLS INTERNATIONAL, . (18/01756-5, 14/50947-7, 18/19714-7, 13/08135-2)
CACEMIRO, MAIRA DA COSTA; COMINAL, JUCARA GASTALDI; BERZOTI-COELHO, MARIA GABRIELA; TOGNON, RAQUEL; NUNES, NATALIA DE SOUZA; SIMOES, BELINDA; PEREIRA, ITALO SOUSA; CARLOS, DANIELA; FACCIOLI, LUCIA HELENA; DE FIGUEIREDO-PONTES, LORENA LOBO; et al. Differential cytokine network profile in polycythemia vera and secondary polycythemia. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1, . (15/23555-3, 17/23501-6, 18/01756-5, 14/50947-7, 18/19714-7, 13/08135-2)

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