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Da compreensão básica a biomarcadores clínicos para a esquizofrenia: um estudo multidisciplinar centrado na neuroproteômica

Processo: 17/25588-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de fevereiro de 2019 - 31 de janeiro de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Daniel Martins-de-Souza
Beneficiário:Daniel Martins-de-Souza
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Pesq. associados:Alessandro dos Santos Farias ; Andre Schwambach Vieira ; Andrea Schmitt ; Ary Gadelha de Alencar Araripe Neto ; Benilton de Sá Carvalho ; Emmanuel Dias-Neto ; Helder Takashi Imoto Nakaya ; Henrique Marques Barbosa de Souza ; Karina Diniz Oliveira ; Marcelo Alves da Silva Mori ; Marcus Bustamante Smolka ; Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira ; Peter Nilsson ; Rodrigo Affonseca Bressan ; Stevens Kastrup Rehen
Auxílios(s) vinculado(s):20/04746-0 - Compreensão das bases moleculares e do papel dos fatores de risco na infecção por SARS-CoV-2 em modelos pré-clínicos, AP.R
19/00098-7 - EMU concedido no processo 2017/25588-1: cromatógrafo Acquity UPLC I-Class, AP.EMU
Bolsa(s) vinculada(s):20/09165-6 - Otimização de uma plataforma de proteômica quantitativa para análise de amostras clínicas de plasma sanguíneo, BP.TT
20/08397-0 - Aplicação da técnica de RNA interferente em oligodendrócitos visando o silenciamento gênico de hnRNP C1/C2 para o estudo do seu papel em esquizofrenia, BP.TT
19/22398-2 - O papel da síntese de colesterol no mecanismo de ação da clozapina em modelos experimentais para esquizofrenia, BP.PD
+ mais bolsas vinculadas 19/05155-9 - O papel do glicoproteoma e do fosfoproteoma durante a diferenciação neuronal na esquizofrenia, BP.PD
18/03450-0 - Estudo da Síndrome Metabólica em adipócitos tratados com clozapina, BP.DR
19/05747-3 - A manutenção e a maturação de uma linhagem celular de oligodendrócitos, BP.TT - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Esquizofrenia  Cérebro  Biomarcadores  Antipsicóticos  Proteoma  Proteômica  Sangue 

Resumo

A esquizofrenia está entre as doenças mais incapacitantes da humanidade, afetando 1% da população mundial (no Brasil, acomete quase 2,5 milhões de pessoas). Um dos maiores obstáculos enfrentados pela maioria dos pacientes é a baixa eficácia da medicação antipsicótica atual. Isso decorre da falta de compreensão da patobiologia da esquizofrenia e da falta de biomarcadores e compreensão de mecanismos biológicos associados a uma resposta positiva à medicação. Ao empregar proteômica e lipidômica de última geração no plasma sanguíneo coletado in vivo de pacientes antes e após o tratamento com antipsicóticos, buscaremos identificar biomarcadores preditivos para a resposta à medicação. Estes serão utilizados para compor um ensaio molecular baseado em espectrometria de massas para ajudar os psiquiatras a prever se um tratamento será bem-sucedido, antes mesmo de iniciar a medicação. Este será o primeiro teste clínico já desenvolvido para determinar a resposta da medicação na psiquiatria. Além disso, ao analisar os proteomas e lipidomas dessas amostras de plasma sanguíneo, também podemos entender melhor a bioquímica e a biologia envolvidas na resposta. Para desenvolver medicamentos novos e mais eficazes, devemos aumentar nossa compreensão dos aspectos moleculares da esquizofrenia. Portanto, testaremos várias das hipóteses biológicas que nosso grupo construiu ao longo dos últimos anos. Para isso, empregaremos uma abordagem multidisciplinar empregando CRISPR / Cas9, citometria de fluxo, proteômica, fosfoproteômica, lipidomica, interactômica, transcriptômica e expressão de miRNA em colaboração com vários laboratórios no Brasil e no exterior na caracterização de cérebros coletados postmortem e células mononucleares extraídas do sangue de pacientes e controles mentalmente saudáveis. Além disso, modelos pré-clínicos também serão avaliados, tais como neurônios e células da glia derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas, bem como organoides cerebrais e linhas celulares de neurônios, glia e adipócitos. Procuraremos validar os principais processos biológicos que encontramos previamente associados à esquizofrenia, como sinapses tripartite, spliceosomas, mielinização e alterações associadas a vias energéticas, bem como o papel do sistema endocannabinoide na glia. Os resultados desses estudos podem apontar para processos biológicos que podem ser modulados por novos medicamentos ainda não desenvolvidos. Nossos resultados levarão a três grandes benefícios no campo: 1) refinar um ensaio bioquímico capaz de prever a eficácia dos medicamentos atualmente disponíveis aos pacientes, mesmo antes do início do tratamento; 2) identificação de vias bioquímicas chave associadas à uma medicação efetiva; 3) e melhor compreensão das bases moleculares e da bioquímica da esquizofrenia, que é a chave para o desenvolvimento de novos tratamentos. Nosso projeto navega da ciência básica até a ciência aplicada, para o estabelecimento de estratégias de translacionais conduzidas por conceitos de medicina personalizados e de precisão, ajudando a aproximar a bancada do leito hospitalar. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Colaboração entre diferentes áreas é fundamental para elevar o impacto das pesquisas 
Método criado por brasileiros facilita descoberta de marcadores para detectar doenças 
Pós-doutorado em bioquímica e biologia celular com bolsa da FAPESP 

Publicações científicas (20)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
RADAIC, ALLAN; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. The state of the art of nanopsychiatry for schizophrenia diagnostics and treatment. Nanomedicine-Nanotechnology Biology and Medicine, v. 28, AUG 2020. Citações Web of Science: 0.
GARCIA-ROSA, SHEILA; CARVALHO, BENILTON S.; GUEST, PAUL C.; STEINER, JOHANN; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Blood plasma proteomic modulation induced by olanzapine and risperidone in schizophrenia patients. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 224, JUL 30 2020. Citações Web of Science: 0.
SEABRA, GABRIELA; DE ALMEIDA, VALERIA; REIS-DE-OLIVEIRA, GUILHERME; CRUNFLI, FERNANDA; LEAO MARCELO ANTUNES, ANDRE SARAIVA; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Ubiquitin-proteasome system, lipid metabolism and DNA damage repair are triggered by antipsychotic medication in human oligodendrocytes: implications in schizophrenia. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1 JUL 28 2020. Citações Web of Science: 0.
REIS-DE-OLIVEIRA, G.; ZUCCOLI, G. S.; FIORAMONTE, M.; SCHIMITT, A.; FALKAI, P.; ALMEIDA, V; MARTINS-DE-SOUZA, D. Digging deeper in the proteome of different regions from schizophrenia brains. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 223, JUL 15 2020. Citações Web of Science: 1.
DE ALMEIDA, VALERIA; ALEXANDRINO, GUILHERME L.; AQUINO, ADRIANO; GOMES, ALEXANDRE F.; MURGU, MICHAEL; DOBROWOLNY, HENRIK; GUEST, PAUL C.; STEINER, JOHANN; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Changes in the blood plasma lipidome associated with effective or poor response to atypical antipsychotic treatments in schizophrenia patients. PROGRESS IN NEURO-PSYCHOPHARMACOLOGY & BIOLOGICAL PSYCHIATRY, v. 101, JUL 13 2020. Citações Web of Science: 0.
MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; GUEST, PAUL C.; REIS-DE-OLIVEIRA, GUILHERME; SCHMITT, ANDREA; FALKAI, PETER; TURCK, CHRISTOPH W. An overview of the human brain myelin proteome and differences associated with schizophrenia. WORLD JOURNAL OF BIOLOGICAL PSYCHIATRY, JUL 2020. Citações Web of Science: 0.
DIAS, THOMAZ LUSCHER; SCHUCH, VIVIANE; BALEEIRO BELTRAO-BRAGA, PATRICIA CRISTINA; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; BRENTANI, HELENA PAULA; FRANCO, GLORIA REGINA; NAKAYA, HELDER IMOTO. Drug repositioning for psychiatric and neurological disorders through a network medicine approach. TRANSLATIONAL PSYCHIATRY, v. 10, n. 1 MAY 12 2020. Citações Web of Science: 0.
GOUVEA-JUNQUEIRA, DANIELLE; FALVELLA, ANA CAROLINE BRAMBILLA; ANTUNES, ANDRE SARAIVA LEAO MARCELO; SEABRA, GABRIELA; BRANDAO-TELES, CAROLINE; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; CRUNFLI, FERNANDA. Novel Treatment Strategies Targeting Myelin and Oligodendrocyte Dysfunction in Schizophrenia. FRONTIERS IN PSYCHIATRY, v. 11, APR 30 2020. Citações Web of Science: 1.
MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; GUEST, PAUL C.; STEINER, JOHANN. A proteomic signature associated to atypical antipsychotic response in schizophrenia patients: a pilot study. EUROPEAN ARCHIVES OF PSYCHIATRY AND CLINICAL NEUROSCIENCE, v. 270, n. 1, p. 127-134, FEB 2020. Citações Web of Science: 0.
VELASQUEZ, ERIKA; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; VELASQUEZ, INGRID; ALVES CARNEIRO, GABRIEL REIS; SCHMITT, ANDREA; FALKAI, PETER; DOMONT, GILBERTO B.; NOGUEIRA, FABIO C. S. Quantitative Subcellular Proteomics of the Orbitofrontal Cortex of Schizophrenia Patients. JOURNAL OF PROTEOME RESEARCH, v. 18, n. 12, SI, p. 4240-4253, DEC 2019. Citações Web of Science: 1.
SILVA-COSTA, LICIA C.; GARCIA-ROSA, SHEILA; SMITH, BRADLEY J.; BALDASSO, PAULO A.; STEINER, JOHANN; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Blood plasma high abundant protein depletion unintentionally carries over 100 proteins. SEPARATION SCIENCE PLUS, OCT 2019. Citações Web of Science: 0.
SANTOS DE OLIVEIRA, PERCILLIA VICTORIA; GARCIA-ROSA, SHEILA; AZEVEDO SACHETTO, ANA TERESA; SOARES MORETTI, ANA IOCHABEL; DEBBAS, VICTOR; DE BESSA, TIPHANY CORALIE; SILVA, NATHALIA TENGUAN; PEREIRA, ALEXANDRE DA COSTA; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; SANTORO, MARCELO LARAMI; MARTINS LAURINDO, FRANCISCO RAFAEL. Protein disulfide isomerase plasma levels in healthy humans reveal proteomic signatures involved in contrasting endothelial phenotypes. REDOX BIOLOGY, v. 22, APR 2019. Citações Web of Science: 1.
BRANDAO-TELES, CAROLINE; DE ALMEIDA, VALERIA; CASSOLI, JULIANA S.; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Oligodendrocytes: Potential of Discovering New Treatment Targets. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 10, MAR 5 2019. Citações Web of Science: 1.
AQUINO, ADRIANO; ALEXANDRINO, GUILHERME L.; GUEST, PAUL C.; AUGUSTO, FABIO; GOMES, ALEXANDRE F.; MURGU, MICHAEL; STEINER, JOHANN; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Blood-Based Lipidomics Approach to Evaluate Biomarkers Associated With Response to Olanzapine, Risperidone, and Quetiapine Treatment in Schizophrenia Patients. FRONTIERS IN PSYCHIATRY, v. 9, MAY 25 2018. Citações Web of Science: 2.

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