Da compreensão básica a biomarcadores clínicos para a esquizofrenia: um estudo multidisciplinar centrado na neuroproteômica

• Processo: 17/25588-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de fevereiro de 2019 - 31 de julho de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Daniel Martins-de-Souza
• Beneficiário: Daniel Martins-de-Souza
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alessandro dos Santos Farias ; Andre Schwambach Vieira ; Andrea Schmitt ; Ary Gadelha de Alencar Araripe Neto ; Benilton de Sá Carvalho ; Emmanuel Dias-Neto ; Helder Takashi Imoto Nakaya ; Henrique Marques Barbosa de Souza ; Karina Diniz Oliveira ; Marcelo Alves da Silva Mori ; Marcus Bustamante Smolka ; Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira ; Peter Nilsson ; Rodrigo Affonseca Bressan ; Stevens Kastrup Rehen
• Auxílios(s) vinculado(s): 20/04746-0 - Compreensão das bases moleculares e do papel dos fatores de risco na infecção por SARS-CoV-2 em modelos pré-clínicos, AP.R; 19/00098-7 - EMU concedido no processo 2017/25588-1: cromatógrafo Acquity UPLC I-Class, AP.EMU
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/01211-7 - Ação do canabidiol sobre o metabolismo de glicose e autofagia em astrócitos no contexto da esquizofrenia, BP.DR; 23/02834-8 - Alterações moleculares em astrócitos expostos a meio condicionado por adipócitos tratados com clozapina, BP.MS; 23/00841-7 - Validando um método de estudo do proteoma da autofagia, BP.IC; + mais bolsas vinculadas 22/16373-0 - Efeitos da clozapina sobre o secretoma de astrócitos derivados de pacientes com esquizofrenia: uma análise proteômica e metabolômica, BP.IC; 22/12693-0 - Culturas celulares neurais, BP.TT; 22/10140-3 - O papel das 14-3-3 no processo de autofagia no contexto da Esquizofrenia, BP.PD; 22/00227-4 - Ampliando a divulgação do projeto Da compreensão básica a biomarcadores clínicos para a esquizofrenia, BP.JC; 21/03598-0 - Processamento de dados proteômicos utilizando biologia de sistemas in silico para a compreensão das bases moleculares do tratamento da esquizofrenia, BP.TT; 20/09165-6 - Otimização de uma plataforma de proteômica quantitativa para análise de amostras clínicas de plasma sanguíneo, BP.TT; 20/08397-0 - Aplicação da técnica de RNA interferente em oligodendrócitos visando o silenciamento gênico de hnRNP C1/C2 para o estudo do seu papel em esquizofrenia, BP.TT; 19/22398-2 - O papel da síntese de colesterol no mecanismo de ação da clozapina em modelos experimentais para esquizofrenia, BP.PD; 19/05155-9 - O papel do glicoproteoma e do fosfoproteoma durante a diferenciação neuronal na esquizofrenia, BP.PD; 18/03450-0 - Estudo da Síndrome Metabólica em adipócitos tratados com clozapina, BP.DR; 19/05747-3 - A manutenção e a maturação de uma linhagem celular de oligodendrócitos, BP.TT - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Esquizofrenia Cérebro Biomarcadores Antipsicóticos Proteoma Proteômica Sangue
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: biomarcadores | cérebro | esquizofrenia | Proteoma | proteômica | Sangue | Proteômica

Resumo

A esquizofrenia está entre as doenças mais incapacitantes da humanidade, afetando 1% da população mundial (no Brasil, acomete quase 2,5 milhões de pessoas). Um dos maiores obstáculos enfrentados pela maioria dos pacientes é a baixa eficácia da medicação antipsicótica atual. Isso decorre da falta de compreensão da patobiologia da esquizofrenia e da falta de biomarcadores e compreensão de mecanismos biológicos associados a uma resposta positiva à medicação. Ao empregar proteômica e lipidômica de última geração no plasma sanguíneo coletado in vivo de pacientes antes e após o tratamento com antipsicóticos, buscaremos identificar biomarcadores preditivos para a resposta à medicação. Estes serão utilizados para compor um ensaio molecular baseado em espectrometria de massas para ajudar os psiquiatras a prever se um tratamento será bem-sucedido, antes mesmo de iniciar a medicação. Este será o primeiro teste clínico já desenvolvido para determinar a resposta da medicação na psiquiatria. Além disso, ao analisar os proteomas e lipidomas dessas amostras de plasma sanguíneo, também podemos entender melhor a bioquímica e a biologia envolvidas na resposta. Para desenvolver medicamentos novos e mais eficazes, devemos aumentar nossa compreensão dos aspectos moleculares da esquizofrenia. Portanto, testaremos várias das hipóteses biológicas que nosso grupo construiu ao longo dos últimos anos. Para isso, empregaremos uma abordagem multidisciplinar empregando CRISPR / Cas9, citometria de fluxo, proteômica, fosfoproteômica, lipidomica, interactômica, transcriptômica e expressão de miRNA em colaboração com vários laboratórios no Brasil e no exterior na caracterização de cérebros coletados postmortem e células mononucleares extraídas do sangue de pacientes e controles mentalmente saudáveis. Além disso, modelos pré-clínicos também serão avaliados, tais como neurônios e células da glia derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas, bem como organoides cerebrais e linhas celulares de neurônios, glia e adipócitos. Procuraremos validar os principais processos biológicos que encontramos previamente associados à esquizofrenia, como sinapses tripartite, spliceosomas, mielinização e alterações associadas a vias energéticas, bem como o papel do sistema endocannabinoide na glia. Os resultados desses estudos podem apontar para processos biológicos que podem ser modulados por novos medicamentos ainda não desenvolvidos. Nossos resultados levarão a três grandes benefícios no campo: 1) refinar um ensaio bioquímico capaz de prever a eficácia dos medicamentos atualmente disponíveis aos pacientes, mesmo antes do início do tratamento; 2) identificação de vias bioquímicas chave associadas à uma medicação efetiva; 3) e melhor compreensão das bases moleculares e da bioquímica da esquizofrenia, que é a chave para o desenvolvimento de novos tratamentos. Nosso projeto navega da ciência básica até a ciência aplicada, para o estabelecimento de estratégias de translacionais conduzidas por conceitos de medicina personalizados e de precisão, ajudando a aproximar a bancada do leito hospitalar. (AU)

Publicações científicas

(31)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ZUCCOLI, GIULIANA S.; REIS-DE-OLIVEIRA, GUILHERME; GARBES, BRUNA; FALKAI, PETER; SCHMITT, ANDREA; NAKAYA, I, HELDER; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Linking proteomic alterations in schizophrenia hippocampus to NMDAr hypofunction in human neurons and oligodendrocytes. EUROPEAN ARCHIVES OF PSYCHIATRY AND CLINICAL NEUROSCIENCE, MAR 2021. (17/25588-1, 19/00098-7, 18/01410-1, 13/08216-2, 18/14666-4, 12/19278-6, 17/50137-3)

SILVA-COSTA, LICIA C.; GARCIA-ROSA, SHEILA; SMITH, BRADLEY J.; BALDASSO, PAULO A.; STEINER, JOHANN; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Blood plasma high abundant protein depletion unintentionally carries over 100 proteins. SEPARATION SCIENCE PLUS, OCT 2019. (13/08711-3, 17/25588-1, 16/07948-8, 18/03422-7, 14/10068-4, 19/05747-3)

MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; GUEST, PAUL C.; STEINER, JOHANN. A proteomic signature associated to atypical antipsychotic response in schizophrenia patients: a pilot study. EUROPEAN ARCHIVES OF PSYCHIATRY AND CLINICAL NEUROSCIENCE, v. 270, n. 1, p. 127-134, FEB 2020. (17/25588-1, 13/08711-3)

GARCIA-ROSA, SHEILA; CARVALHO, BENILTON S.; GUEST, PAUL C.; STEINER, JOHANN; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Blood plasma proteomic modulation induced by olanzapine and risperidone in schizophrenia patients. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 224, JUL 30 2020. (17/25588-1, 14/10068-4, 16/18715-4)

REIS-DE-OLIVEIRA, G.; ZUCCOLI, G. S.; FIORAMONTE, M.; SCHIMITT, A.; FALKAI, P.; ALMEIDA, V; MARTINS-DE-SOUZA, D.. Digging deeper in the proteome of different regions from schizophrenia brains. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 223, JUL 15 2020. (17/25588-1, 18/14666-4, 18/03673-0, 17/18242-1, 19/00098-7, 16/18715-4, 18/01410-1, 14/10068-4)

BRANDAO-TELES, CAROLINE; DE ALMEIDA, VALERIA; CASSOLI, JULIANA S.; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Oligodendrocytes: Potential of Discovering New Treatment Targets. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 10, MAR 5 2019. (17/25588-1, 14/14881-1, 15/23049-0, 17/18242-1, 14/10068-4)

GOUVEA-JUNQUEIRA, DANIELLE; FALVELLA, ANA CAROLINE BRAMBILLA; ANTUNES, ANDRE SARAIVA LEAO MARCELO; SEABRA, GABRIELA; BRANDAO-TELES, CAROLINE; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; CRUNFLI, FERNANDA. Novel Treatment Strategies Targeting Myelin and Oligodendrocyte Dysfunction in Schizophrenia. FRONTIERS IN PSYCHIATRY, v. 11, APR 30 2020. (17/25588-1, 17/25055-3, 18/03673-0, 19/22398-2, 18/10362-0, 18/25439-9)

ZUCCOLI, GIULIANA S.; REIS-DE-OLIVEIRA, GUILHERME; GARBES, BRUNA; FALKAI, PETER; SCHMITT, ANDREA; NAKAYA, I, HELDER; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Linking proteomic alterations in schizophrenia hippocampus to NMDAr hypofunction in human neurons and oligodendrocytes. EUROPEAN ARCHIVES OF PSYCHIATRY AND CLINICAL NEUROSCIENCE, v. 271, n. 8, p. 1579-1586, DEC 2021. (18/01410-1, 17/25588-1, 13/08216-2, 19/00098-7, 12/19278-6, 17/50137-3, 18/14666-4)

RADAIC, ALLAN; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. The state of the art of nanopsychiatry for schizophrenia diagnostics and treatment. Nanomedicine-Nanotechnology Biology and Medicine, v. 28, AUG 2020. (17/25588-1, 13/08711-3, 18/03673-0)

ANTUNES, ANDRE S. L. M.; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Single-Cell RNA Sequencing and Its Applications in the Study of Psychiatric Disorders. BIOLOGICAL PSYCHIATRY: GLOBAL OPEN SCIENCE, v. 3, n. 3, p. 11-pg., 2023-07-01. (17/25588-1, 20/10282-7)

SILVA-COSTA, LICIA C.; SMITH, BRADLEY J.; CARREGARI, VICTOR CORASOLLA; SOUZA, GUSTAVO H. M. F.; VIEIRA, ERICA M.; MENDES-SILVA, ANA PAULA; ALMEIDA, VALERIA DE; CARVALHO, BENILTON S.; DINIZ, BRENO S.; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Plasma proteomic signature of major depressive episode in the elderly. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 269, p. 9-pg., 2022-10-30. (14/10068-4, 19/05155-9, 17/18242-1, 20/09165-6, 16/07948-8, 19/05747-3, 17/25588-1, 19/00098-7, 18/03422-7)

JOSEPH SMITH, BRADLEY; BRANDAO-TELES, CAROLINE; ZUCCOLI, GIULIANA S.; REIS-DE-OLIVEIRA, GUILHERME; FIORAMONTE, MARIANA; SAIA-CEREDA, VERONICA M.; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Protein Succinylation and Malonylation as Potential Biomarkers in Schizophrenia. JOURNAL OF PERSONALIZED MEDICINE, v. 12, n. 9, p. 15-pg., 2022-09-01. (14/10068-4, 16/07948-8, 17/25055-3, 15/23049-0, 18/01410-1, 18/14666-4, 19/05747-3, 16/07332-7, 13/08711-3, 19/00098-7, 17/25588-1)

SILVA-COSTA, LICIA C.; GARCIA-ROSA, SHEILA; SMITH, BRADLEY J.; BALDASSO, PAULO A.; STEINER, JOHANN; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Blood plasma high abundant protein depletion unintentionally carries over 100 proteins. SEPARATION SCIENCE PLUS, v. 2, n. 12, p. 8-pg., 2019-10-21. (16/07948-8, 19/05747-3, 17/25588-1, 13/08711-3, 18/03422-7, 14/10068-4)

NASCIMENTO, JULIANA MINARDI; SAIA-CEREDA, VERONICA M.; ZUCCOLI, GIULIANA S.; REIS-DE-OLIVEIRA, GUILHERME; CARREGARI, VICTOR CORASOLLA; SMITH, BRADLEY J.; REHEN, STEVENS K.; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Proteomic signatures of schizophrenia-sourced iPSC-derived neural cells and brain organoids are similar to patients' postmortem brains. CELL AND BIOSCIENCE, v. 12, n. 1, p. 16-pg., 2022-12-01. (17/25588-1, 19/25957-2, 14/21035-0, 19/05747-3, 18/14666-4, 19/00098-7, 18/01410-1, 16/07332-7)

VELASQUEZ, ERIKA; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; VELASQUEZ, INGRID; ALVES CARNEIRO, GABRIEL REIS; SCHMITT, ANDREA; FALKAI, PETER; DOMONT, GILBERTO B.; NOGUEIRA, FABIO C. S.. Quantitative Subcellular Proteomics of the Orbitofrontal Cortex of Schizophrenia Patients. JOURNAL OF PROTEOME RESEARCH, v. 18, n. 12, SI, p. 4240-4253, DEC 2019. (17/25588-1, 19/00098-7)

DE ALMEIDA, VALERIA; ALEXANDRINO, GUILHERME L.; AQUINO, ADRIANO; GOMES, ALEXANDRE F.; MURGU, MICHAEL; DOBROWOLNY, HENRIK; GUEST, PAUL C.; STEINER, JOHANN; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Changes in the blood plasma lipidome associated with effective or poor response to atypical antipsychotic treatments in schizophrenia patients. PROGRESS IN NEURO-PSYCHOPHARMACOLOGY & BIOLOGICAL PSYCHIATRY, v. 101, JUL 13 2020. (17/25588-1, 15/08201-0, 14/10068-4, 17/18242-1, 15/09159-8, 19/00098-7)

DIAS, THOMAZ LUSCHER; SCHUCH, VIVIANE; BALEEIRO BELTRAO-BRAGA, PATRICIA CRISTINA; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; BRENTANI, HELENA PAULA; FRANCO, GLORIA REGINA; NAKAYA, HELDER IMOTO. Drug repositioning for psychiatric and neurological disorders through a network medicine approach. TRANSLATIONAL PSYCHIATRY, v. 10, n. 1, MAY 12 2020. (17/25588-1, 18/03673-0, 14/10068-4, 19/00098-7, 18/16748-8)

SANTOS DE OLIVEIRA, PERCILLIA VICTORIA; GARCIA-ROSA, SHEILA; AZEVEDO SACHETTO, ANA TERESA; SOARES MORETTI, ANA IOCHABEL; DEBBAS, VICTOR; DE BESSA, TIPHANY CORALIE; SILVA, NATHALIA TENGUAN; PEREIRA, ALEXANDRE DA COSTA; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; SANTORO, MARCELO LARAMI; et al. Protein disulfide isomerase plasma levels in healthy humans reveal proteomic signatures involved in contrasting endothelial phenotypes. REDOX BIOLOGY, v. 22, APR 2019. (17/25588-1, 18/07511-4, 17/19866-9, 14/20595-1, 13/08711-3, 13/25177-0, 14/10068-4, 13/07937-8)

FIORAMONTE, MARIANA; REIS-DE-OLIVEIRA, GUILHERME; BRANDAO-TELES, CAROLINE; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. A glimpse on the architecture of hnRNP C1/C2 interaction network in cultured oligodendrocytes. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-PROTEINS AND PROTEOMICS, v. 1869, n. 12, DEC 2021. (18/01410-1, 16/18715-4, 17/25588-1, 19/00098-7, 17/25055-3)

MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; GUEST, PAUL C.; REIS-DE-OLIVEIRA, GUILHERME; SCHMITT, ANDREA; FALKAI, PETER; TURCK, CHRISTOPH W.. An overview of the human brain myelin proteome and differences associated with schizophrenia. WORLD JOURNAL OF BIOLOGICAL PSYCHIATRY, v. 22, n. 4, JUL 2020. (19/00098-7, 18/01410-1, 17/25588-1)

SMITH, BRADLEY J.; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; SIMIONATO, AVC. Biological Applications for LC-MS-Based Proteomics. SEPARATION TECHNIQUES APPLIED TO OMICS SCIENCES: FROM PRINCIPLES TO RELEVANT APPLICATIONS, v. 1336, p. 13-pg., 2021-01-01. (14/10068-4, 16/07948-8, 19/05747-3, 19/00098-7, 17/25588-1)

NASCIMENTO, JULIANA MINARDI; GOUVEA-JUNQUEIRA, DANIELLE; ZUCCOLI, GIULIANA S.; GOUVEIA PEDROSA, CAROLINA DA SILVA; BRANDAO-TELES, CAROLINE; CRUNFLI, FERNANDA; ANTUNES, ANDRE S. L. M.; CASSOLI, JULIANA S.; KARMIRIAN, KARINA; SALERNO, JOSE ALEXANDRE; et al. Zika Virus Strains and Dengue Virus Induce Distinct Proteomic Changes in Neural Stem Cells and Neurospheres. Molecular Neurobiology, v. N/A, p. 15-pg., 2022-06-22. (18/25439-9, 14/21035-0, 17/25055-3, 18/14666-4, 19/00098-7, 20/10282-7, 17/25588-1)

SEABRA, GABRIELA; DE ALMEIDA, VALERIA; REIS-DE-OLIVEIRA, GUILHERME; CRUNFLI, FERNANDA; LEAO MARCELO ANTUNES, ANDRE SARAIVA; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Ubiquitin-proteasome system, lipid metabolism and DNA damage repair are triggered by antipsychotic medication in human oligodendrocytes: implications in schizophrenia. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1, JUL 28 2020. (19/22398-2, 17/25588-1, 14/10068-4, 17/18242-1, 19/03271-1, 19/00098-7, 18/03673-0)

FALVELLA, ANA CAROLINE BRAMBILLA; SMITH, BRADLEY JOSEPH; SILVA-COSTA, LICIA C.; VALENCA, ALINE G. F.; CRUNFLI, FERNANDA; ZUARDI, ANTONIO W.; HALLAK, JAIME E.; CRIPPA, JOSE A.; ALMEIDA, VALERIA DE; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Cannabidiol Displays Proteomic Similarities to Antipsychotics in Cuprizone-Exposed Human Oligodendrocytic Cell Line MO3.13. FRONTIERS IN MOLECULAR NEUROSCIENCE, v. 14, MAY 28 2021. (18/03422-7, 08/09009-2, 17/18242-1, 19/00098-7, 17/25588-1, 19/22398-2, 18/10362-0, 18/03450-0, 18/03673-0)

MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL. Mass Spectrometry-Based Proteomics to Understand Schizophrenia. BRAZILIAN JOURNAL OF ANALYTICAL CHEMISTRY, v. 7, n. 29, p. 13-17, OCT-DEC 2020. (17/25588-1)

ORNELAS, ISIS M.; CINI, FELIPE A.; WIESSNER, ISABEL; MARCOS, ENCARNI; ARAUJO, DRAULIO B.; GOTO-SILVA, LIVIA; NASCIMENTO, JULIANA; SILVA, SERGIO R. B.; COSTA, MARCELO N.; FALCHI, MARCELO; et al. Nootropic effects of LSD: Behavioral, molecular and computational evidence. Experimental Neurology, v. 356, p. 14-pg., 2022-07-12. (14/10068-4, 17/25588-1, 13/07699-0, 19/00098-7)

DE ALMEIDA, VALERIA; SEABRA, GABRIELA; REIS-DE-OLIVEIRA, GUILHERME; ZUCCOLI, GIULIANA S.; RUMIN, PRISCILA; FIORAMONTE, MARIANA; SMITH, BRADLEY J.; ZUARDI, ANTONIO W.; HALLAK, JAIME E. C.; CAMPOS, ALLINE C.; et al. Cannabinoids modulate proliferation, differentiation, and migration signaling pathways in oligodendrocytes. EUROPEAN ARCHIVES OF PSYCHIATRY AND CLINICAL NEUROSCIENCE, v. 272, n. 7, p. 13-pg., 2022-05-27. (17/25588-1, 17/18242-1, 18/25818-0, 19/00098-7, 18/03673-0)

VELASQUEZ, ERIKA; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; VELASQUEZ, INGRID; ALVES CARNEIRO, GABRIEL REIS; SCHMITT, ANDREA; FALKAI, PETER; DOMONT, GILBERTO B.; NOGUEIRA, FABIO C. S.. Quantitative Subcellular Proteomics of the Orbitofrontal Cortex of Schizophrenia Patients. JOURNAL OF PROTEOME RESEARCH, v. 18, n. 12, p. 14-pg., 2019-12-01. (17/25588-1, 19/00098-7)

ZUCCOLI, GIULIANA S.; GUEST, PAUL C.; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; GUEST, PC. Effects on Glial Cell Glycolysis in Schizophrenia: An Advanced Aging Phenotype?. REVIEWS ON BIOMARKER STUDIES IN AGING AND ANTI-AGING RESEARCH, v. 1178, p. 14-pg., 2019-01-01. (17/25588-1, 18/14666-4)

TRINDADE, PABLO; NASCIMENTO, JULIANA MINARDI; CASAS, BARBARA S.; MONTEVERDE, TOMAS; GASPAROTTO, JUCIANO; RIBEIRO, CAMILA TIEFENSEE; DEVALLE, SYLVIE; SAUMA, DANIELA; FONSECA MOREIRA, JOSE CLAUDIO; GELAIN, DANIEL PENS; et al. Induced pluripotent stem cell-derived astrocytes from patients with schizophrenia exhibit an inflammatory phenotype that affects vascularization. MOLECULAR PSYCHIATRY, v. N/A, p. 12-pg., 2022-10-24. (17/25588-1, 19/00098-7, 14/21035-0)

ANTUNES, ANDRE S. L. M.; DE ALMEIDA, VALERIA; CRUNFLI, FERNANDA; CARREGARI, VICTOR C.; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; GUEST, PC. Proteomics for Target Identification in Psychiatric and Neurodegenerative Disorders. REVIEWS ON NEW DRUG TARGETS IN AGE-RELATED DISORDERS, PT II, v. 1286, p. 14-pg., 2021-01-01. (19/22398-2, 17/25588-1, 17/18242-1, 19/05155-9, 18/03673-0)