Influência da CETP (Proteína de transferência de colesterol esterificado) sobre a captação, distribuição celular e excreção hepática de lipopolissacarídeo

• Processo: 17/22940-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de fevereiro de 2019 - 31 de julho de 2021
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Patricia Miralda Cazita
• Beneficiário: Patricia Miralda Cazita
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Lipopolissacarídeos Receptores toll-like Fígado Infecção Lipoproteínas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: CETP (Proteína de transferência de colesterol esterificado) | fígado | infeccao | kupffer | Lipopolissacarídeo | lipoproteínas | Receptor Toll-like | fisiologia / imunologia

Resumo

A CETP (proteína de transferência de colesterol esterificado) é conhecida por mediar a troca de colesterol esterificado das lipoproteínas de alta densidade (HDL) por triglicérides das lipoproteínas ricas em apoliproteína-B, e sua atividade está inversamente relacionada ao HDL-colesterol (HDL-C). Recentemente a inibição da CETP emergiu como uma estratégia terapêutica em potencial para elevar o HDL-C. Entretanto, as investigações com os inibidores falharam na proteção da doença cardiovascular. O primeiro dessa classe, o Torcetrapib, apesar de elevar o HDL-C, foi interrompido devido ao aumento da pressão arterial, casos de infecção e principalmente por aumento da taxa de mortalidade. Nesse sentido, nossos estudos mostram maior sobrevida em camundongos que expressam o gene da CETP humana, comparados aos selvagens (WT) após sepse experimental. Além da redução de citocinas plasmáticas e da expressão hepática do receptor Toll-like 4 (TLR4). Nossa hipótese é que, na presença da CETP, o LPS advindo da endotoxemia, é mais rapidamente removido da circulação, captado pelo fígado e lançado na bile para excreção nas fezes, reduzindo o processo inflamatório. Sabendo-se que a maior parte do LPS livre é captada pelas células de Kupffer (KC), enquanto o LPS ligado às lipoproteínas parece ser depurado pelos hepatócitos; a presença da CETP facilitaria esse redirecionamento atenuando a resposta inflamatória. O presente projeto visa investigar: 1) Se a CETP interfere na transferência de LPS de KC para o hepatócito, se possui efeito sobre sua remoção plasmática, captação tecidual e excreção biliar em animais que expressam CETP comparado aos WT; e 2) analisar as subpopulações de macrófagos, a expressão gênica de receptores e proteínas envolvidos no metabolismo de lípides e do LPS como os TLR4, SR-B1, ABCA-1, LDL-R, CETP e AOAH e a secreção de citocinas. Esperamos contribuir para a geração de informações relevantes acerca da fisiologia da sepse e no desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SANTANA, KELLY GOMES; RIGHETTI, RENATO FRAGA; BREDA, CRISTIANE NAFFAH DE SOUZA; DOMINGUEZ-AMOROCHO, OMAR ALBERTO; RAMALHO, THERESA; DANTAS, FRANCISCA ELDA B.; NUNES, VALERIA SUTTI; TIBERIO, IOLANDA DE FATIMA LOPES CALVO; SORIANO, FRANCISCO GARCIA; CAMARA, NIELS O. S.; et al. Cholesterol-Ester Transfer Protein Alters M1 and M2 Macrophage Polarization and Worsens Experimental Elastase-Induced Pulmonary Emphysema. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 12, JUL 21 2021. (17/22940-6)