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Influência da CETP (Proteína de transferência de colesterol esterificado) sobre a captação, distribuição celular e excreção hepática de lipopolissacarídeo

Processo: 17/22940-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2019 - 31 de janeiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Patricia Miralda Cazita
Beneficiário:Patricia Miralda Cazita
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Lipopolissacarídeos  Receptores toll-like  Fígado  Infecção  Lipoproteínas 

Resumo

A CETP (proteína de transferência de colesterol esterificado) é conhecida por mediar a troca de colesterol esterificado das lipoproteínas de alta densidade (HDL) por triglicérides das lipoproteínas ricas em apoliproteína-B, e sua atividade está inversamente relacionada ao HDL-colesterol (HDL-C). Recentemente a inibição da CETP emergiu como uma estratégia terapêutica em potencial para elevar o HDL-C. Entretanto, as investigações com os inibidores falharam na proteção da doença cardiovascular. O primeiro dessa classe, o Torcetrapib, apesar de elevar o HDL-C, foi interrompido devido ao aumento da pressão arterial, casos de infecção e principalmente por aumento da taxa de mortalidade. Nesse sentido, nossos estudos mostram maior sobrevida em camundongos que expressam o gene da CETP humana, comparados aos selvagens (WT) após sepse experimental. Além da redução de citocinas plasmáticas e da expressão hepática do receptor Toll-like 4 (TLR4). Nossa hipótese é que, na presença da CETP, o LPS advindo da endotoxemia, é mais rapidamente removido da circulação, captado pelo fígado e lançado na bile para excreção nas fezes, reduzindo o processo inflamatório. Sabendo-se que a maior parte do LPS livre é captada pelas células de Kupffer (KC), enquanto o LPS ligado às lipoproteínas parece ser depurado pelos hepatócitos; a presença da CETP facilitaria esse redirecionamento atenuando a resposta inflamatória. O presente projeto visa investigar: 1) Se a CETP interfere na transferência de LPS de KC para o hepatócito, se possui efeito sobre sua remoção plasmática, captação tecidual e excreção biliar em animais que expressam CETP comparado aos WT; e 2) analisar as subpopulações de macrófagos, a expressão gênica de receptores e proteínas envolvidos no metabolismo de lípides e do LPS como os TLR4, SR-B1, ABCA-1, LDL-R, CETP e AOAH e a secreção de citocinas. Esperamos contribuir para a geração de informações relevantes acerca da fisiologia da sepse e no desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. (AU)