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Influência da sinvastatina na via do mevalonato e na produção de precursores de parede celular bacteriana: estudo do mecanismo de ação antimicrobiano

Processo: 18/20593-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2019 - 31 de janeiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Karina Cogo Müller
Beneficiário:Karina Cogo Müller
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Pesq. associados:Adriana Franco Paes Leme ; André Ricardo de Lima Damasio
Assunto(s):Inibidores de hidroximetilglutaril-CoA redutases  Anti-infecciosos  Staphylococcus aureus  Farmacologia  Sinvastatina  Microbiologia 

Resumo

A sinvastatina é um fármaco utilizado para a redução dos níveis de colesterol e que já demonstrou in vitro ação antimicrobiana contra algumas espécies de microrganismos, incluindo Staphylococcus aureus. O seu mecanismo de ação como agente hipolipemiante ocorre pela inibição da enzima HMGCoA-redutase I na via da produção de mevalonato nas células eucarióticas, enquanto que seu mecanismo de ação antimicrobiano é ainda desconhecido. Sendo assim, o objetivo do presente estudo será avaliar o mecanismo de ação da sinvastatina como antimicrobiano, através da avaliação da ação sinvastatina na inibição da enzima HMGCoA-redutase II bacteriana e sobre a produção de proteínas de parede celular de S. aureus. Para o estudo do mecanismo de ação bacteriano da sinvastatina serão realizados ensaios sobre a enzima bacteriana HMG-CoA redutase II em S. aureus (bactéria Gram positiva que possui a produção de isoprenoides pela via do mevalonato), e em Escherichia coli (bactéria Gram negativa produtora de isoprenoide pela via 2C-metil-D-eritritol 4-fosfato (MEP)). A pravastatina, não possui atividade antimicrobiana contra S. aureus, será utilizada como padrão de comparação para a inibição enzimática. Para isso, ensaios da atividade enzimática da HMGCo-A redutase II, ensaio de ação do mevalonato sobre o efeito antimicrobiano da sinvastatina, análise proteômica das proteínas de parede celular e quantificação da expressão dos genes da via do mevalonato e de precursores de peptidoglicano da parede celular por qRT-PCR serão realizados. Ainda, microscopias eletrônicas de transmissão serão feitas para verificar a integridade da parede e membrana celular bacteriana, estruturas que possuem isoprenoides na sua composição. Dessa forma, esperamos como resultados do presente estudo, que a sinvastatina iniba a atividade enzimática da HMGCo-A redutase II bacteriana, de forma mais pronunciada que a pravastatina, e nas bactérias que possuem a via do mevalonato, o que indicaria que a sinvastatina promove sua ação antimicrobiana por essa via. Além disso, esperamos que haja modificações morfológicas na parede celular de S. aureus. Ainda, esperamos encontrar alteração na produção de proteínas de superfície e na expressão dos genes relacionados a via do mevalonato, o que contribuiria para elucidar as vias de ação da sinvastatina. (AU)