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Caracterização de alvos metabólicos em t. cruzi para a pesquisa de fármacos contra a Doença de Chagas

Processo: 18/22202-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de março de 2019 - 28 de fevereiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Enzimologia
Pesquisador responsável:Artur Torres Cordeiro
Beneficiário:Artur Torres Cordeiro
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Pesq. associados:Gustavo Fernando Mercaldi ; Marjorie Christine Paule Bruder
Assunto(s):Cristalografia de proteínas 

Resumo

A descoberta de fármacos contra doença de Chagas carece da identificação e caracterização de novos alvos moleculares. Nos últimos anos, meu grupo de pesquisa tem se dedicado a estudar a estrutura e função de enzimas chave do metabolismo de T. cruzi, com ênfase nas desidrogenases NADP-dependentes. Já foram objeto de estudo as enzimas: glicose-6-fosfato desidrogenase (TcG6PDH), isocitrato desidrogenase (TcIDH) e as duas isoformas (citosólica e mitocondrial) da enzima málica (TcMEc e TcMEm). Entre os resultados mais expressivos destacam-se a identificação de novos inibidores da TcG6PDH (Mercaldi, 2014), a determinação de sua estrutura cristalográfica em complexo com substrato (G6P) e cofator (NADPH) (Mercaldi, 2016), a identificação de inibidores com afinidade de baixo nanomolar para a TcMEc (Ranzani, 2017) e a determinação das estruturas cristalográficas da TcMEm e de complexos da TcMEc com seus inibidores mais potentes. Além disso, recentemente, estabelecemos um ensaio para quantificar a forma amastigota intracelular de T. cruzi, durante a infecção de cardiomiócitos de ratos. Este ensaio nos permitiu avaliar a eficácia e segurança dos inibidores de TcG6PDH e TcMEc identificados por HTS. O presente projeto pretende prosseguir com os estudos celulares dos inibidores de TcMEc e TcG6PDH e aplicar know-how adquirido em bioensaios (enzimáticos, HTS e celulares) a fim de avaliar o potencial de outras enzimas do metabolismo de T. cruzi para o desenvolvimento de fármacos contra Chagas. Os novos alvos que pretendemos estudar neste projeto aparecem como putativas desidrogenases no banco de dados TriTryps. Isso significa que a função destas enzimas ainda precisa ser demonstrada experimentalmente. Outros critérios usados na seleção dos alvos foram: apresentar evidências de transcrição no estágio amastigota de T. cruzi, não ter domínios transmembrana e ter todos os substratos e cofatores disponíveis comercialmente. Desta forma, o presente projeto pretende contribuir tanto para o conhecimento básico sobre o metabolismo de T. cruzi quanto, eventualmente, revelar novos alvos moleculares e compostos com potencial para prosseguir no desenvolvimento de fármacos para a doença de Chagas. (AU)