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Caracterização de alvos metabólicos em T. cruzi para a pesquisa de fármacos contra a Doença de Chagas

Resumo

A descoberta de fármacos contra doença de Chagas carece da identificação e caracterização de novos alvos moleculares. Nos últimos anos, meu grupo de pesquisa tem se dedicado a estudar a estrutura e função de enzimas chave do metabolismo de T. cruzi, com ênfase nas desidrogenases NADP-dependentes. Já foram objeto de estudo as enzimas: glicose-6-fosfato desidrogenase (TcG6PDH), isocitrato desidrogenase (TcIDH) e as duas isoformas (citosólica e mitocondrial) da enzima málica (TcMEc e TcMEm). Entre os resultados mais expressivos destacam-se a identificação de novos inibidores da TcG6PDH (Mercaldi, 2014), a determinação de sua estrutura cristalográfica em complexo com substrato (G6P) e cofator (NADPH) (Mercaldi, 2016), a identificação de inibidores com afinidade de baixo nanomolar para a TcMEc (Ranzani, 2017) e a determinação das estruturas cristalográficas da TcMEm e de complexos da TcMEc com seus inibidores mais potentes. Além disso, recentemente, estabelecemos um ensaio para quantificar a forma amastigota intracelular de T. cruzi, durante a infecção de cardiomiócitos de ratos. Este ensaio nos permitiu avaliar a eficácia e segurança dos inibidores de TcG6PDH e TcMEc identificados por HTS. O presente projeto pretende prosseguir com os estudos celulares dos inibidores de TcMEc e TcG6PDH e aplicar know-how adquirido em bioensaios (enzimáticos, HTS e celulares) a fim de avaliar o potencial de outras enzimas do metabolismo de T. cruzi para o desenvolvimento de fármacos contra Chagas. Os novos alvos que pretendemos estudar neste projeto aparecem como putativas desidrogenases no banco de dados TriTryps. Isso significa que a função destas enzimas ainda precisa ser demonstrada experimentalmente. Outros critérios usados na seleção dos alvos foram: apresentar evidências de transcrição no estágio amastigota de T. cruzi, não ter domínios transmembrana e ter todos os substratos e cofatores disponíveis comercialmente. Desta forma, o presente projeto pretende contribuir tanto para o conhecimento básico sobre o metabolismo de T. cruzi quanto, eventualmente, revelar novos alvos moleculares e compostos com potencial para prosseguir no desenvolvimento de fármacos para a doença de Chagas. (AU)

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Brazilian researchers test potential drugs against novel coronavirus 
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TV Alerta: Pesquisadores brasileiros buscam moléculas para combater a covid-19 (01/Abr/2020)
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A Tarde (BA) online: Pesquisadores brasileiros buscam moléculas para combater a covid-19 (31/Mar/2020)
Bem Paraná online: Pesquisadores brasileiros buscam moléculas para combater o coronavírus (31/Mar/2020)
A Crítica (MS) online: Pesquisadores brasileiros buscam moléculas para combater a covid-19 (31/Mar/2020)
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Jornal da Cidade (Bauru, SP) online: Laboratório paulista busca novo tratamento para a Covid-19 (29/Mar/2020)
Cruzeiro do Sul online: Pesquisadores de Campinas testam medicamentos (29/Mar/2020)
Associação Paulista de Jornais : Contexto Paulista: Laboratório de Campinas busca novo tratamento para a covid-19 - (29/Mar/2020)
Acontece Botucatu : Pesquisadores de SP testam potencial de medicamentos contra novo coronavírus (29/Mar/2020)
Pfarma: Brasileiros testam potencial de 5 medicamentos contra o coronavírus (29/Mar/2020)
Central das Notícias: Pesquisadores de SP testam potencial de medicamentos contra novo coronavírus (29/Mar/2020)
Atibaia: Pesquisadores de SP testam potencial de medicamentos contra novo coronavírus (29/Mar/2020)
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Região Noroeste : Pesquisadores testam potencial de medicamentos contra Covid-19 (28/Mar/2020)
São Carlos em Rede: Cientistas das Universidades de SP testam potencial de medicamentos contra novo coronavírus (28/Mar/2020)
O Imparcial (Presidente Prudente, SP) online: Laboratório paulista busca novo tratamento para a Covid-19 (28/Mar/2020)
DHoje Interior online: Pesquisadores de SP testam potencial de medicamentos contra novo coronavírus (28/Mar/2020)
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Notícias de Campinas: Pesquisadores testam potencial de medicamentos contra novo coronavírus em Campinas, SP (28/Mar/2020)
Primeira Edição: Pesquisadores de SP testam potencial de medicamentos contra novo coronavírus (28/Mar/2020)
SP Repórter News online: São Paulo : Pesquisadores de SP testam potencial de medicamentos contra novo coronavírus (28/Mar/2020)
Z1 Portal de Notícias: Pesquisadores de SP testam potencial de medicamentos contra novo coronavírus (28/Mar/2020)
SBNotícias: Pesquisadores de SP testam potencial de medicamentos contra novo coronavírus (28/Mar/2020)
Mix Vale: Pesquisadores de SP testam potencial de medicamentos contra novo coronavírus (28/Mar/2020)
Tribuna de Jundiaí online: Pesquisadores de SP testam potencial de medicamentos contra novo coronavírus (28/Mar/2020)
Rápido no Ar: Pesquisadores testam potencial de medicamentos contra novo coronavírus (28/Mar/2020)
Beto Ribeiro Repórter: Pesquisadores testam potencial de medicamentos contra novo coronavírus em Campinas, SP (28/Mar/2020)
Comando Notícia: Grupos de pesquisadores de SP testam medicamentos para combater o coronavírus - Comando Notícia (28/Mar/2020)
Cidade Azul Notícias: Pesquisadores de SP testam potencial de medicamentos contra novo coronavírus (28/Mar/2020)
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2A+ Farma: Pesquisadores brasileiros testam potencial de 5 fármacos contra o novo coronavírus (27/Mar/2020)
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Portal da Enfermagem: Pesquisadores testam potencial de medicamentos contra o novo coronavírus (27/Mar/2020)
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Programa InfoSalud (Argentina): Investigadores testean potencial de medicamentos contra el nuevo coronavirus (27/Mar/2020)
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Brasil CT&I: Pesquisadores testam potencial de medicamentos contra o novo coronavírus (27/Mar/2020)
Blog A Crítica: Pesquisadores testam potencial de medicamentos contra o novo coronavírus (27/Mar/2020)
Mundo e Meio: Pesquisadores testam potencial de medicamentos contra o novo coronavírus (27/Mar/2020)
A Rádio Rock 89,1 FM: Pesquisadores brasileiros testam o potencial de medicamentos contra o novo coronavírus (27/Mar/2020)
Sindetran/BA - Sindicato dos Servidores do Departamento de Trânsito do Estado da Bahia: Pesquisadores brasileiros buscam moléculas para combater a Covid-19 (04/Mar/2020)
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MT HOJE: Pesquisadores brasileiros buscam moléculas para combater a covid-19 (04/Jan/2020)
Cadê Campos: Pesquisadores brasileiros buscam moléculas para combater a Covid-19 (04/Jan/2020)
Manaus Alerta: Pesquisadores brasileiros buscam moléculas para combater a covid-19 (31/Mar/2020)
Subúrbio News: Pesquisadores brasileiros buscam moléculas para combater a covid-19 (31/Mar/2020)
Portal Fiocruz: Pesquisadores brasileiros buscam moléculas para combater a Covid-19 (04/Jan/2020)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
NACIUK, FABRICIO FREDO; FARIA, JESSICA DO NASCIMENTO; EUFRASIO, AMANDA GONCALVES; CORDEIRO, ARTUR TORRES; BRUDER, MARJORIE. Development of Selective Steroid Inhibitors for the Glucose-6-phosphate Dehydrogenase from Trypanosoma cruzi. ACS Medicinal Chemistry Letters, v. 11, n. 6, p. 1250-1256, JUN 11 2020. Citações Web of Science: 0.

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