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O papel do ácido docosahexaenóico na próstata normal e implicações na iniciação e progressão tumoral

Processo: 18/21891-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2019 - 31 de janeiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Rejane Maira Góes
Beneficiário:Rejane Maira Góes
Instituição-sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
Pesq. associados:Alceu Afonso Jordão Junior ; Valéria Helena Alves Cagnon Quitete
Assunto(s):Receptores citoplasmáticos e nucleares  Próstata  Neoplasias da próstata  Metabolômica  Reprodução 

Resumo

O tipo e quantidade de lipídios da dieta podem afetar diferencialmente a próstata e favorecer o desenvolvimento do câncer de próstata (PCa). O papel protetor inicialmente atribuído aos ácidos graxos poliinsaturados (PUFAs) - ácido eicosapentaenoico (EPA) e ácido docosahexaenoico (DHA) - no PCa, tem sido questionado em estudos recentes. Temos constatado uma ação variável do DHA sobre a proliferação de células prostáticas não tumorigênicas PNT1A e prejuízo para a fisiologia mitocondrial, dependendo da concentração. Nesse cenário, iremos investigar, experimentalmente, os efeitos do ácido docosahexaenoico sobre a histofisiologia da próstata normal e seu papel no desenvolvimento e progressão do câncer de próstata. Serão utilizadas duas abordagens investigativas, in vivo e in vitro. No estudo in vivo (9 grupos, n=10 por grupo), iremos analisar os efeitos da suplementação alimentar de camundongos sadios (8 sem idade) com ração enriquecida com DHA/EPA, em curto (1 mês) e longo termo (3 meses), sobre a próstata ventral e o impacto dessa suplementação no desenvolvimento do PCa em camundongos transgênicos para esse adenocarcinoma (TRAMP). Para tanto, serão avaliados o perfil metabólico dos animais; a resposta tecidual prostática com base na proliferação celular, apoptose e incidência de lesões patológicas; a resposta inflamatória, com base nos níveis séricos e intrateciduais de fatores pró-inflamatórios (interleucinas 6 e 1ß, fator de necrose tumoral ±, ciclooxigenase 2) e a expressão gênica (qRT-PCR Array) e proteica (Western blottiing e Imunohistoquímica) de vários receptores nucleares (receptor de andrógeno, de estrógeno ± e ß, receptor ³ de proliferação do peroxissomo, receptor retinóide X, e receptores X do fígado ± e ß). No estudo in vitro, serão utilizadas linhagens de células prostáticas humanas com características distintas da progressão tumoral e regulação androgênica, a saber, células prostáticas normais (PNT1A), tumorais andrógeno-responsivas (22rv1) e não responsivas a andrógeno PC3, para avaliar se existem assinaturas metabólicas inerentes de cada estágio tumoral e se o DHA é capaz de modulá-las. A expressão de gênica de receptores nucleares envolvidos com o metabolismo e com potencial oncogênico, acima mencionados, será mapeada para cada linhagem, por RT-PCR array, e validadas por western blotting e citolocalização por microscopia confocal. Será traçado o perfil metabolômico (LC-ESI-QTOF-MS) de cada linhagem e confrontado com as assinaturas mitocondriais, após análise da função (MitoSOX), morfologia (MitoTracker e Microscopia Eletrônica de Transmissão), e dinâmica mitocondrial (Mfn1 e Drp1 por western blotting) e com a expressão de receptores nucleares. Em seguida, será realizado estudo dose resposta do DHA e examinado sua capacidade de alterar estas assinaturas metabólicas e os parâmetros mitocondriais. Será investigado o cross-road dessas alterações com as vias de sobrevivência AKT, mTOR, ERK1/2 e PTEN. Com esse projeto, esperamos melhor compreender as vias pelas quais os PUFAs DHA e EPA afetam a proliferação e morte celular e suas interações com o metabolismo, fisiologia mitocondrial e regulação pelos receptores nucleares, de modo a trazer mais subsídios para a compreensão da ação desses ácidos graxos na prevenção e tratamento do câncer de próstata. (AU)

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