O papel do ácido docosahexaenóico na próstata normal e implicações na iniciação e progressão tumoral

• Processo: 18/21891-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de fevereiro de 2019 - 30 de setembro de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Rejane Maira Góes
• Beneficiário: Rejane Maira Góes
• Instituição Sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alceu Afonso Jordão Junior ; Valéria Helena Alves Cagnon Quitete
• Assunto(s): Receptores citoplasmáticos e nucleares Próstata Neoplasias da próstata Metabolômica Reprodução
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ácido docosahexaenóico | Câncer de Próstata | Metabolomica | Próstata | Receptores nucleares | Tramp | Biologia da Reprodução

Resumo

O tipo e quantidade de lipídios da dieta podem afetar diferencialmente a próstata e favorecer o desenvolvimento do câncer de próstata (PCa). O papel protetor inicialmente atribuído aos ácidos graxos poliinsaturados (PUFAs) - ácido eicosapentaenoico (EPA) e ácido docosahexaenoico (DHA) - no PCa, tem sido questionado em estudos recentes. Temos constatado uma ação variável do DHA sobre a proliferação de células prostáticas não tumorigênicas PNT1A e prejuízo para a fisiologia mitocondrial, dependendo da concentração. Nesse cenário, iremos investigar, experimentalmente, os efeitos do ácido docosahexaenoico sobre a histofisiologia da próstata normal e seu papel no desenvolvimento e progressão do câncer de próstata. Serão utilizadas duas abordagens investigativas, in vivo e in vitro. No estudo in vivo (9 grupos, n=10 por grupo), iremos analisar os efeitos da suplementação alimentar de camundongos sadios (8 sem idade) com ração enriquecida com DHA/EPA, em curto (1 mês) e longo termo (3 meses), sobre a próstata ventral e o impacto dessa suplementação no desenvolvimento do PCa em camundongos transgênicos para esse adenocarcinoma (TRAMP). Para tanto, serão avaliados o perfil metabólico dos animais; a resposta tecidual prostática com base na proliferação celular, apoptose e incidência de lesões patológicas; a resposta inflamatória, com base nos níveis séricos e intrateciduais de fatores pró-inflamatórios (interleucinas 6 e 1ß, fator de necrose tumoral ±, ciclooxigenase 2) e a expressão gênica (qRT-PCR Array) e proteica (Western blottiing e Imunohistoquímica) de vários receptores nucleares (receptor de andrógeno, de estrógeno ± e ß, receptor ³ de proliferação do peroxissomo, receptor retinóide X, e receptores X do fígado ± e ß). No estudo in vitro, serão utilizadas linhagens de células prostáticas humanas com características distintas da progressão tumoral e regulação androgênica, a saber, células prostáticas normais (PNT1A), tumorais andrógeno-responsivas (22rv1) e não responsivas a andrógeno PC3, para avaliar se existem assinaturas metabólicas inerentes de cada estágio tumoral e se o DHA é capaz de modulá-las. A expressão de gênica de receptores nucleares envolvidos com o metabolismo e com potencial oncogênico, acima mencionados, será mapeada para cada linhagem, por RT-PCR array, e validadas por western blotting e citolocalização por microscopia confocal. Será traçado o perfil metabolômico (LC-ESI-QTOF-MS) de cada linhagem e confrontado com as assinaturas mitocondriais, após análise da função (MitoSOX), morfologia (MitoTracker e Microscopia Eletrônica de Transmissão), e dinâmica mitocondrial (Mfn1 e Drp1 por western blotting) e com a expressão de receptores nucleares. Em seguida, será realizado estudo dose resposta do DHA e examinado sua capacidade de alterar estas assinaturas metabólicas e os parâmetros mitocondriais. Será investigado o cross-road dessas alterações com as vias de sobrevivência AKT, mTOR, ERK1/2 e PTEN. Com esse projeto, esperamos melhor compreender as vias pelas quais os PUFAs DHA e EPA afetam a proliferação e morte celular e suas interações com o metabolismo, fisiologia mitocondrial e regulação pelos receptores nucleares, de modo a trazer mais subsídios para a compreensão da ação desses ácidos graxos na prevenção e tratamento do câncer de próstata. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

TAMARINDO, GUILHERME HENRIQUE; GOES, REJANE MAIRA. Docosahexaenoic acid differentially modulates the cell cycle and metabolism- related genes in tumor and pre-malignant prostate cells. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS, v. 1865, n. 10, OCT 2020. (18/21891-4)

TAMARINDO, GUILHERME H.; GOBBO, MARINA G.; TABOGA, SEBASTIAO R.; ALMEIDA, EDUARDO A.; GOES, REJANE M.. Melatonin ameliorates degenerative alterations caused by age in the rat prostate and mitigates high-fat diet damages. Cell Biology International, v. 45, n. 1, p. 92-106, JAN 2021. (18/21891-4, 13/26032-6)

AMARO, GUSTAVO M.; DA SILVA, ALANA D. T.; TAMARINDO, GUILHERME H.; LAMAS, CELINA DE A.; TABOGA, SEBASTIAO R.; ALVES CAGNON, VALERIA HELENA; GOES, REJANE M.. Differential effects of omega-3 PUFAS on tumor progression at early and advanced stages in TRAMP mice. PROSTATE, v. 82, n. 16, p. 14-pg., 2022-08-29. (18/21891-4, 19/15109-4)