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Caracterização farmacológica dos efeitos da crotamina na paralisia de membros posteriores de camundongos empregando ensaios ex vivo e in vivo: o envolvimento de canais iônicos dependentes de voltagem na ação da crotamina na musculatura esquelética

Processo: 18/14767-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de março de 2019 - 31 de agosto de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Mirian Akemi Furuie Hayashi
Beneficiário:Mirian Akemi Furuie Hayashi
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/02413-1 - Validação da crotamina como biomarcador e avaliação do seu potencial uso na terapia de doenças humanas, AP.R
Assunto(s):Músculo esquelético  Crotamina  Toxinas 

Resumo

A alta importância médica das serpentes Crotalus é inquestionável, já que este gênero é o segundo em frequência de acidentes ofídicos em muitos países, inclusive no Brasil. Com uma composição relativamente menos complexa comparada a outros gêneros venenosos, como os do gênero Bothrops, a peçonha do gênero Crotalus da América do Sul é composta basicamente pela neurotoxina crotoxina (uma fosfolipase A2), a giroxina do tipo trombina (uma serinoprotease), convulxina, uma proteína de agregação muito potente e um polipeptídeo miotóxico chamado crotamina. Curiosamente nem todas as cobras Crotalus expressam crotamina, que foi descrita pela primeira vez no início dos anos 50 devido à sua capacidade de imobilizar membros posteriores de animais, contribuindo assim para a imobilização física de presas e representando uma importante vantagem para a eficácia do envenenamento e, consequentemente, para a alimentação e sobrevivência dessas serpentes na natureza. Representando cerca de 10-25% do peso seco da peçonha bruta de cascavéis com crotamina positiva, o polipeptídeo crotamina também é sugerido como sendo importante para a terapia antienvenenamento, embora a contribuição desta toxina para os principais sintomas do processo de envenenamento permaneça desconhecida até agora. Neste trabalho, realizamos concomitantemente ensaios in vitro e in vivo para mostrar pela primeira vez a resposta dose-dependente da síndrome de paralisia dos membros posteriores desencadeada por crotamina, até agora acredita-se ser observável apenas em altas concentrações (sub-letais) de crotamina. Além disso, o ensaio ex vivo realizado com músculos esqueléticos isolados nos permitiu sugerir que compostos ativos em canais iônicos de sódio e / ou potássio sensíveis à voltagem poderiam afetar o efeito inotrópico positivo induzido pela crotamina no diafragma isolado, além de afetar os membros posteriores. síndrome de paralisia imposta pela crotamina in vivo. Identificando os potenciais alvos moleculares desta toxina, nossos dados podem contribuir para abrir novas estradas para estudos translacionais, com o objetivo de melhorar o tratamento de envenenamento por picada de cobra em humanos. Curiosamente, também demonstramos que as injeções intra-plantares ou intraperitoneais (ip) de crotamina em camundongos não promovem a dor. Portanto, este trabalho também pode sugerir a lucrativa utilidade de análogos não-tóxicos da crotamina como uma ferramenta potencial para direcionar os canais iônicos dependentes de voltagem nos músculos esqueléticos, visando seu potencial uso na terapia de disfunções neuromusculares e terapia de envenenamento. (AU)