Validação da "Via Extracelular AMPc-Adenosina" como novo alvo terapêutico para o tratamento de doenças respiratórias crônicas

• Processo: 18/21381-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Rosely Oliveira Godinho
• Beneficiário: Rosely Oliveira Godinho
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): AMP cíclico Músculo liso Sistema respiratório
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: AMP cíclico | Músculo liso | receptores acoplados à proteína G | Receptores de Adenosina | via extracelular AMPc - adenosina | Vias aéreas | receptores acolados à proteína G e sinalização celular

Resumo

O AMPc é classicamente conhecido como um segundo mensageiro intracelular, cuja formação é aumentada pela estimulação de receptores acoplados à proteína G (GPCR) estimulatória (Gs). Por outro trabalhos do nosso grupo mostraram que, tanto no músculo esquelético como no músculo liso da traqueia, parte do AMPc intracelular recém-formado após ativação de adrenoceptores ²2 é transportado para o interstício celular (Godinho & Costa-Jr, 2003; Chiavegatti et al., 2008; Pacini et al., 2018). Demonstramos ainda que, fora da célula, o AMPc é capaz de atuar como sinalizador extracelular através de seu metabólito adenosina, formado pela ação sequencial de ecto-fosfodiesterases e ecto-5'-nucleotidases (Chiavegatti et al., 2008; Godinho et al., 2015). A via agora conhecida como "Via Extracelular AMPc-Adenosina" modula a contração muscular esquelética, sendo responsável pelo acoplamento indireto de adrenoceptores ²2 com proteínas G inibitórias musculares (Duarte et al., 2012). Apesar de várias evidências sugerirem que a via extracelular AMPc-adenosina pode ser desencadeada em vários tecidos sempre que houver aumento da formação intracelular do AMPc intracelular, poucos estudos têm abordado a contribuição dessa via para a sinalização mediada por receptores acoplados à proteína G estimulatória. Recentemente demonstramos que o AMPc extracelular é capaz de promover a contração da musculatura lisa das vias aéreas de ratos normais (Pacini et al., 2018). Tendo em vista a participação do AMPc no relaxamento da musculatura lisa bronquiolar e nos efeitos terapêuticos de medicamentos broncodilatadores utilizados no tratamento da asma e de doenças obstrutivo-crônico pulmonares, o presente projeto tem como objetivo avaliar a contribuição da via extracelular AMPc-adenosina na resposta contrátil da musculatura lisa de vias aéreas e no quadro inflamatório em modelo de inflamação pulmonar alérgica induzido por ovalbumina. Considerando que doenças inflamatórias pulmonares crônicas levam também a atrofia da musculatura esquelética acessória, serão abordados ainda o impacto da via extracelular AMPc-adenosina na transmissão neuromuscular e no trofismo do músculo esquelético.References:1.Chiavegatti, T, Costa, VL, Araujo, MS & Godinho, RO. (2008). Skeletal muscle expresses the extracellular cyclic AMP-adenosine pathway. Br J Pharmacol, 153, 1331-1340.2.Duarte, T, Menezes-Rodrigues, FS & Godinho, RO. (2012). Contribution of the extracellular cAMP-adenosine pathway to dual coupling of beta2-adrenoceptors to Gs and Gi proteins in mouse skeletal muscle. J Pharmacol Exp Ther, 341, 820-828.3.Godinho, RO, Duarte, T & Pacini, ES. (2015). New perspectives in signaling mediated by receptors coupled to stimulatory G protein: the emerging significance of cAMP e ffl ux and extracellular cAMP-adenosine pathway. Front Pharmacol, 6, 58.4.Godinho, RO & Costa-Jr, VL. (2003). Regulation of intracellular cyclic AMP in skeletal muscle cells involves the efflux of cyclic nucleotide to the extracellular compartment. Br J Pharmacol, 138, 995-1003.5.Pacini, ESA, Sanders-Silveira, S & Godinho, RO. (2018). The Extracellular cAMP-Adenosine Pathway in Airway Smooth Muscle. J Pharmacol Exp Ther, 366, 75-83. (AU)

Publicações científicas

(4)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PACINI, ENIO SETSUO ARAKAKI; JACKSON, EDWIN KERRY; GODINHO, ROSELY OLIVEIRA. Extracellular metabolism of 3 `,5 `-cyclic AMP as a source of interstitial adenosine in the rat airways. Biochemical Pharmacology, v. 192, OCT 2021. (18/21381-6)

PORTA, LUCAS C.; CAMPEIRO, JOANA D.; PAPA, GIOVANNA B.; OLIVEIRA, EDUARDO B.; GODINHO, ROSELY O.; RODRIGUES, TIAGO; HAYASHI, MIRIAN A. F.. In vivo effects of the association of the psychoactive phenotiazine thioridazine on antitumor activity and hind limb paralysis induced by the native polypeptide crotamine. Toxicon, v. 185, p. 64-71, OCT 15 2020. (13/13392-4, 18/03102-2, 17/02413-1, 18/00014-5, 18/21381-6)

DE CARVALHO PORTA, LUCAS; FADEL, VALMIR; D'ARC CAMPEIRO, JOANA; OLIVEIRA, EDUARDO BRANDT; GODINHO, ROSELY OLIVEIRA; HAYASHI, MIRIAN AKEMI FURUIE. Biophysical and pharmacological characterization of a full-length synthetic analog of the antitumor polypeptide crotamine. JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE-JMM, v. 98, n. 11, SEP 2020. (14/50891-1, 17/02413-1, 18/20014-0, 18/21381-6)

DA SILVA ZAMITH, HELENA PEREIRA; GODINHO, ROSELY OLIVEIRA; DA COSTA JUNIOR, VALTER LUIZ; CORRADO, ALEXANDRE PINTO. The quantitative analysis of the mechanism involved in pertussis toxin-mediated cell clustering and its implications in the in vitro quality control of diphtheria tetanus and whole cell pertussis vaccines. TOXICOLOGY IN VITRO, v. 70, FEB 2021. (18/21381-6)