Resumo
A sepse (inflamação sistêmica causada por infecção) é uma das doenças que mais mata no Brasil e no mundo. Uma mudança no estado térmico de febre para hipotermia é um marco nos quadros mais graves de sepse. Porém, enquanto tal fenômeno é geralmente visto como sinal de desarranjo e malignade, estudos recentes do nosso grupo indicam que tal hipotermia representa uma resposta regulada cujos benefícios excedem aqueles da febre nos casos mais graves de sepse. Apesar disso, os mecanismos envolvidos permanecem obscuros. Neste projeto, as causas e consequências da hipotermia serão estudadas em modelos experimentais de inflamação sistêmica e sepse. No objetivo I, testaremos a hipótese de que, na inflamação sistêmica, uma queda discreta no fluxo regional encefálico é o gatilho para uma inibição reflexa dos nervos simpáticos ativadores de termogênese no tecido adiposo marrom, promovendo, assim, o desenvolvimento de hipotermia. No objetivo II, empregaremos deleções gênicas fenótipo-específicas em combinação com outros métodos para desvendar os mecanismos pelos quais a isoforma constitutiva da ciclooxigenase (COX-1) do baço e de outros tecidos periféricos contribui para o desenvolvimento de hipotermia na inflamação sistêmica aguda. No objetivo III, buscaremos uma explicação mecanística para o fato de que a diferença térmica entre febre e hipotermia exerce ações opostas sobre as atividades microbicidas de neutrófilos e macrófagos, resultando em uma reprogramação da resposta imune inata. No objetivo IV, propomos investigar se a hipotermia, apesar de benéfica na fase aguda da inflamação sistêmica grave, pode ter um custo no que se refere à indução da resposta imune adquirida (dependente de linfócitos). (AU)
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