Controle neural, hormonal e nutricional da autofagia

• Processo: 18/10089-2
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de abril de 2019 - 31 de março de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Isis Do Carmo Kettelhut
• Beneficiário: Isis Do Carmo Kettelhut
• Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Luciane Carla Alberici ; Luiz Carlos Carvalho Navegantes
• Pesq. associados: Amanda Martins Baviera ; Fernando Silva Ramalho ; Marc R. Montminy ; Mariana Kiomy Osako ; Rubens Fazan Junior ; Rüdiger Rudolf
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/06517-1 - Efeitos da deficiência materna de vitamina D no desenvolvimento e metabolismo de proteínas da musculatura esquelética da prole, BP.DR; 19/10420-3 - Controle neural, hormonal e nutricional da autofagia, BP.PD; 19/05900-6 - Mecanismos moleculares envolvidos na ativação simpática da neoglicogênese hepática, BP.MS; 19/09814-7 - Efeito do dimorfismo sexual nas respostas adaptativas do músculo esquelético em um modelo de programação neonatal de deficiência de Vitamina D em ratos, BP.IC
• Assunto(s): Endocrinologia Atrofia Autofagia Músculo esquelético Proteólise Síntese proteica

Resumo

A autofagia é um processo catabólico ubíquo que causa degradação intracelular por meio do engolfamento vesicular de componentes citoplasmáticos disfuncionais, danificados ou nocivos. Embora se saiba que a autofagia e o sistema Ub-proteassoma regulem a homeostase celular, a exacerbação destes processos leva à atrofia muscular e a inúmeras patologias. Estudos anteriores de nosso laboratório demonstraram que a ativação da via de sinalização do AMPc exerce um papel importante na inibição desses processos proteolíticos em diferentes tecidos como na musculatura esquelética, coração, tecido adiposo marrom e também na junção neuromuscular (JNM) de roedores. Dando continuidade a estes estudos, o presente projeto tem como objetivo investigar os mecanismos (vias de sinalização, fatores de transcrição, vias de degradação e síntese de proteínas, etc.) pelos quais o SNC, via ativação simpática, hormônios (glicocorticoides, glucagon, adrenalina e angiotensina II), peptídeos (CGRP) e fatores dietéticos (vitamina D e dieta hiperproteica) controlam a autofagia em situações basais e de demanda energética como o jejum, exercício físico e o frio. Propomos também investigar os efeitos da transfecção de músculos com Urocortina 2, um peptídeo que age pela via do AMPc na atenuação da atrofia muscular e perda dos receptores colinérgicos na JNM de músculos desnervados e na melhora da sensibilidade à insulina em animais obesos. Para alcançar estes objetivos, utilizaremos métodos bioquímicos, moleculares e de imagens para a avaliação do fluxo autofágico e do balanço proteico em tecidos e células. Além de roedores, utilizaremos o modelo de Drosophila melanogaster transgênicas ou mutantes de proteínas de interesse e portadoras de marcadores fluorescentes para avaliar os processos autofágicos. A compreensão dos fatores regulatórios e dos mecanismos de controle da autofagia poderá contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas em doenças metabólicas e neuromusculares. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MACHADO, JULIANO; SILVEIRA, WILIAN A.; GONCALVES, DAWIT A.; SCHAVINSKI, ALINE ZANATTA; KHAN, MUZAMIL M.; ZANON, NEUSA M.; DIAZ, MAURICIO BERRIEL; RUDOLF, RUEDIGER; KETTELHUT, ISIS C.; NAVEGANTES, LUIZ C. alpha-Calcitonin gene-related peptide inhibits autophagy and calpain systems and maintains the stability of neuromuscular junction in denervated muscles. MOLECULAR METABOLISM, v. 28, p. 91-106, OCT 2019. Citações Web of Science: 0.

GONCALVES, DAWIT A.; SILVEIRA, WILIAN A.; MANFREDI, LEANDRO H.; GRACA, FLAVIA A.; ARMANI, ANDREA; BERTAGGIA, ENRICO; O'NEILL, BRIAN T.; LAUTHERBACH, NATALIA; MACHADO, JULIANO; NOGARA, LEONARDO; PEREIRA, MARCELO G.; ARCIDIACONO, DILETTA; REALDON, STEFANO; KAHN, C. RONALD; SANDRI, MARCO; KETTELHUT, ISIS C.; NAVEGANTES, LUIZ CARLOS C. Insulin/IGF1 signalling mediates the effects of beta(2)-adrenergic agonist on muscle proteostasis and growth. JOURNAL OF CACHEXIA SARCOPENIA AND MUSCLE, v. 10, n. 2, p. 455-475, APR 2019. Citações Web of Science: 1.