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Ensaios pré-clínicos de proteoformas de asparaginase glicoproteicas ou resistentes a proteases séricas.

Processo: 18/15104-0
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2019 - 31 de março de 2022
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Gisele Monteiro
Beneficiário:Gisele Monteiro
Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Asparaginase  Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras  Biofármacos  Biotecnologia farmacêutica 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:asparaginase | Biofármaco | imunogenicidade de biofármaco | Leucemia linfoide aguda | meia-vida sérica | Biotecnologia Farmacêutica

Resumo

A Leucemia Linfóide Aguda (LLA) é o câncer de maior incidência na faixa etária de 3 a 5 anos. A terapia para o tratamento de LLA utiliza, entre outras drogas, a enzima L-asparaginase bacteriana de Escherichia coli (Ec_ASNase) e como segunda opção a de D. chrysanthemi (Er_ASNase). Reações imunogênicas são os principais efeitos colaterais, e a formação de anticorpos anti-ASNase torna difícil o tratamento. Duas cisteíno proteases lisossomais estão relacionadas com a degradação de Ec_ASNase na corrente sanguínea: a Catepsina B (CTSB) e asparaginil endopeptidase (AEP). Em estudos anteriores em nosso laboratório, obtivemos três mutantes de Ec_ASNase resistentes à degradação por AEP e / ou CTSB. Em outra frente, obtivemos enzimas asparaginases de E. coli e D. chrysanthemi expressas em Pichia pastoris, resultando em proteoformas glicosiladas. Todas essas proteínas recombinantes foram resultado do projeto temático FAPESP 2013/08617-7 (autorização CIBio anexa), bem como do Auxilio Regular FAPESP 2015/07749-2. Neste trabalho, propomos avaliar o perfil de citotoxicidade dessas proteoformas, por tiazolil azul tetrazólio (MTT) e ensaios in vivo (autorização CEUA - FCF 560 em anexo) em camundongos Balb/C para avaliação da formação de anticorpos e meia vida das proteoformas em comparação com as enzimas selvagens expressas em bactéria E. coli (sistema convencional de obtenção de L_ASNases). (AU)

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Publicações científicas (12)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LIMA, GUILHERME M.; MENEZES, MILENE C.; COSTA, IRIS M.; SERRANO, SOLANGE M. T.; MONTEIRO, GISELE. Development of a cell-free protein synthesis protocol to rapidly screen L-asparaginase proteoforms by enzymatic activity. JOURNAL OF CHEMICAL TECHNOLOGY AND BIOTECHNOLOGY, . (13/08617-7, 18/15041-8, 16/25896-5, 13/07467-1, 18/15104-0)
LIMA, GUILHERME M.; ATRAZHEV, ALEXEY; SARKAR, SUSMITA; SOJITRA, MIRAT; REDDY, REVATHI; TORRES-OBREQUE, KARIN; RANGEL-YAGUI, CARLOTA DE OLIVEIRA; MACAULEY, MATTHEW S.; MONTEIRO, GISELE; DERDA, RATMIR. DNA-Encoded Multivalent Display of Chemically Modified Protein Tetramers on Phage: Synthesis and in Vivo Applications. ACS Chemical Biology, v. 17, n. 11, p. 12-pg., . (19/09354-6, 16/22065-5, 18/15041-8, 13/08617-7, 18/15104-0)
RODRIGUES, MARIANE A. D.; PIMENTA, MARCELA V.; COSTA, IRIS M.; ZENATTI, PRISCILA P.; MIGITA, NATACHA A.; YUNES, JOSE A.; RANGEL-YAGUI, CARLOTA O.; DE SA, MATHEUS M.; PESSOA, ADALBERTO; COSTA-SILVA, TALES A.; et al. Influence of lysosomal protease sensitivity in the immunogenicity of the antitumor biopharmaceutical asparaginase. Biochemical Pharmacology, v. 182, . (14/06863-3, 18/18257-1, 13/08617-7, 16/25896-5, 15/07749-2, 18/15104-0, 13/08139-8, 18/15549-1)
LIMA, GUILHERME M.; MENEZES, MILENE C.; COSTA, IRIS M.; SERRANO, SOLANGE M. T.; MONTEIRO, GISELE. Development of a cell-free protein synthesis protocol to rapidly screen L-asparaginase proteoforms by enzymatic activity. JOURNAL OF CHEMICAL TECHNOLOGY AND BIOTECHNOLOGY, v. 96, n. 9, p. 2659-2666, . (18/15041-8, 13/08617-7, 13/07467-1, 18/15104-0, 16/25896-5)
COSTA, IRIS MUNHOZ; MOURA, DEBORA CUSTODIO; LIMA, GUILHERME MEIRA; PESSOA, ADALBERTO; DOS SANTOS, CAMILA ORESCO; DE OLIVEIRA, MARCOS A.; MONTEIRO, GISELE. Engineered asparaginase from Erwinia chrysanthemi enhances asparagine hydrolase activity and diminishes enzyme immunoreactivity - a new promise to treat acute lymphoblastic leukemia. JOURNAL OF CHEMICAL TECHNOLOGY AND BIOTECHNOLOGY, v. 97, n. 1, . (16/25896-5, 15/07749-2, 18/15104-0, 13/08617-7)
MAGRI, AGNES; PIMENTA, MARCELA V.; SANTOS, JOAO H. P. M.; COUTINHO, JOAO A. P.; VENTURA, SONIA P. M.; MONTEIRO, GISELE; RANGEL-YAGUI, CARLOTA O.; PEREIRA, JORGE F. B.. Controlling the l-asparaginase extraction and purification by the appropriate selection of polymer/salt-based aqueous biphasic systems. JOURNAL OF CHEMICAL TECHNOLOGY AND BIOTECHNOLOGY, v. 95, n. 4, p. 1016-1027, . (13/08617-7, 18/15104-0, 14/16424-7, 18/25994-2, 14/19793-3, 15/07749-2)
BIASOTO, HENRIQUE P.; HEBEDA, CRISTINA B.; FARSKY, SANDRA H. P.; PESSOA, ADALBERTO; COSTA-SILVA, TALES A.; MONTEIRO, GISELE. Extracellular expression of Saccharomyces cerevisiae's L-asparaginase II in Pichia pastoris results in novel enzyme with better parameters. PREPARATIVE BIOCHEMISTRY & BIOTECHNOLOGY, v. N/A, p. 12-pg., . (13/08617-7, 18/15104-0, 16/09138-3, 15/07749-2)
LIMA, GUILHERME M.; ATRAZHEV, ALEXEY; SARKAR, SUSMITA; SOJITRA, MIRAT; REDDY, REVATHI; TORRES-OBREQUE, KARIN; RANGEL-YAGUI, CARLOTA DE OLIVEIRA; MACAULEY, MATTHEW S.; MONTEIRO, GISELE; DERDA, RATMIR. DNA-Encoded Multivalent Display of Chemically Modified Protein Tetramers on Phage: Synthesis and in Vivo Applications. ACS Chemical Biology, . (13/08617-7, 16/22065-5, 18/15041-8, 19/09354-6, 18/15104-0)
CAVALCANTE, LUCAS DE SOUSA; COSTA-SILVA, TALES A.; SOUZA, TIAGO ANTONIO; IENNE, SUSAN; MONTEIRO, GISELE. Chemogenomic study of gemcitabine using Saccharomyces cerevisiae as model cell-molecular insights about chemoresistance. Brazilian Journal of Microbiology, v. 51, n. 2, p. 489-496, . (11/04938-8, 18/15104-0, 09/01303-1, 15/07749-2)
GUIMARAES, MARINA DE SOUZA; MUSO CACHUMBA, JORGE JAVIER; BUENO, CECILIA ZORZI; TORRES-OBREQUE, KARIN MARIANA; RUIZ LARA, GRACE VERONICA; MONTEIRO, GISELE; SOUZA BARBOSA, LEANDRO RAMOS; PESSOA JR, ADALBERTO; RANGEL-YAGUI, CARLOTA DE OLIVEIRA. Peg-Grafted Liposomes for L-Asparaginase Encapsulation. PHARMACEUTICS, v. 14, n. 9, p. 18-pg., . (18/15104-0, 13/08617-7, 15/15822-1, 14/10456-4)
EFFER, BRIAN; KLEINGESINDS, EDUARDO KREBS; LIMA, GUILHERME MEIRA; COSTA, IRIS MUNHOZ; SANCHEZ-MOGUEL, IGNACIO; PESSOA, ADALBERTO; SANTIAGO, VERONICA FEIJOLI; PALMISANO, GIUSEPPE; FARIAS, JORGE G.; MONTEIRO, GISELE. Glycosylation of Erwinase results in active protein less recognized by antibodies. Biochemical Engineering Journal, v. 163, p. 11-pg., . (13/08617-7, 15/07749-2, 17/20384-9, 18/15104-0, 16/15787-4, 16/25896-5)
KLEINGESINDS, EDUARDO KREBS; PARIZOTTO, LETICIA DE ALMEIDA; EFFER, BRIAN; MONTEIRO, GISELE; LONG, PAUL F.; ARROYO-BERDUGO, YOANA; BEHRENDS, VOLKER; ESPOSITO, MARIA TERESA; CALLE, YOLANDA; PESSOA-JR, ADALBERTO. Downstream process and evaluation of the concomitant impact of a recombinant glycosylated L-asparaginase on leukemic cancer cells and the bone marrow tumor microenvironment. Process Biochemistry, v. 131, p. 11-pg., . (19/06919-2, 13/08617-7, 15/07749-2, 18/03734-9, 17/25065-9, 17/20384-9, 18/15104-0)

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